根據(jù)美國布法羅大學(xué)的 Daesung Shin 及其同事于 7 月 5 日在開放獲取期刊PLOS Biology上發(fā)表的一項(xiàng)新研究，Krabbe 病的基因缺陷直接導(dǎo)致神經(jīng)元退化，與其對(duì)其他細(xì)胞類型的影響無關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)代表了突變基因的一種新的作用機(jī)制，更準(zhǔn)確地描繪了可能有助于治療開發(fā)的疾病過程。
Krabbe 病是一種罕見的常染色體隱性遺傳神經(jīng)退行性疾病，由半乳糖神經(jīng)酰胺酶 (GALC) 基因突變引起。GALC 是一種在溶酶體中具有活性的酶，它的缺失會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)精神素的積累。精神素在大腦和其他部位的積累會(huì)引發(fā)細(xì)胞膜的不穩(wěn)定、退化和細(xì)胞死亡。神經(jīng)周圍髓鞘絕緣的喪失是 Krabbe 病的一個(gè)主要病理特征，而產(chǎn)生髓鞘的少突膠質(zhì)細(xì)胞自然被認(rèn)為是疾病過程的驅(qū)動(dòng)因素，而神經(jīng)元退化是這種髓鞘喪失的次要后果。
其他更近期的證據(jù)表明，神經(jīng)元可能獨(dú)立受到影響，但該假設(shè)難以檢驗(yàn)，因?yàn)?GALC 在大腦中普遍表達(dá)，并且其與疾病相關(guān)的損失發(fā)生在所有細(xì)胞類型中。為了克服這一障礙，作者創(chuàng)建了一個(gè)小鼠模型，其中 GALC 表達(dá)僅在神經(jīng)元中被敲除，在其他地方保留正?；虻幕钚?。
他們發(fā)現(xiàn)，精神素在神經(jīng)元中積累，導(dǎo)致溶酶體形狀異常、軸突腫脹和神經(jīng)元死亡增加，以及神經(jīng)炎癥以及小鼠運(yùn)動(dòng)能力和協(xié)調(diào)能力的缺陷。雖然少突膠質(zhì)細(xì)胞沒有損失，但神經(jīng)元 GALC 表達(dá)的缺乏確實(shí)導(dǎo)致髓鞘形成減少，可能是由于積累的精神素對(duì)髓鞘的毒性作用。
“我們的結(jié)果首次表明，半乳糖神經(jīng)酰胺酶的神經(jīng)元表達(dá)對(duì)于維持和保護(hù)神經(jīng)元功能至關(guān)重要，與其對(duì)產(chǎn)生髓鞘的少突膠質(zhì)細(xì)胞的影響無關(guān)，”Shin 說。“這些結(jié)果表明，神經(jīng)元中這種酶的缺乏可能直接導(dǎo)致 Krabbe 病的發(fā)病機(jī)制，并且該疾病的治療可能需要解決神經(jīng)元中半乳糖神經(jīng)酰胺酶缺乏表達(dá)的問題，才能完全有效。”
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