研究揭示了線粒體如何報告壓力
LMU 研究人員發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì) DELE1 檢測細胞器壓力的機制。這為治療神經(jīng)退行性疾病提供了一種可能的新方法。
長期以來,研究人員一直認為線粒體功能障礙、細胞內(nèi)部的小細胞器與衰老過程和與年齡相關(guān)的疾病(如阿爾茨海默病)之間存在聯(lián)系。“許多此類疾病無法治愈——部分原因是我們還不了解基本機制,”來自 LMU 慕尼黑基因中心的Lucas Jae 教授說。
通常,線粒體功能障礙是由各種形式的壓力觸發(fā)的——這是眾所周知的。壓力可以來自細胞,也可以來自線粒體本身,例如通過細胞呼吸過程中發(fā)生的活性氧。盡管它們有自己的基因組,但線粒體無法獨立應(yīng)對壓力。“這意味著必須將干擾報告給細胞的其他部分,”慕尼黑基因中心的Evelyn Fessler 博士解釋說。
在Nature Communications中,F(xiàn)essler 和 Jae 與 Luisa Krumwiede 一起描述了一種機制,即人類中的一種特殊蛋白質(zhì) DELE1 在被輸入線粒體時檢測到各種壓力并將它們報告給細胞。這可能導(dǎo)致不同的反應(yīng),例如修復(fù)或誘導(dǎo)細胞死亡。
已知分子,未知機制
兩年前,Jae 的團隊探討了線粒體壓力如何實際報告給細胞的問題。研究人員發(fā)現(xiàn)了一個由 OMA1、DELE1 和 HRI 蛋白組成的新信號通路,負責處理這些任務(wù)。“所以我們知道哪些因素可以識別線粒體壓力,但我們不了解關(guān)鍵方面,”Jae 回憶道。“DELE1 信號是如何從線粒體進入細胞質(zhì)的?DELE1 作為一種單獨的蛋白質(zhì)如何檢測多種不同類型的壓力?”
現(xiàn)在研究人員已經(jīng)找到了答案。DELE1不斷輸入線粒體并被蛋白酶加工。在線粒體深處,DELE1 隨后迅速降解。因此,有分子不斷通過線粒體的外膜和內(nèi)膜進入。
線粒體壓力導(dǎo)致這個導(dǎo)入過程失敗。新的 DELE1 分子在進入線粒體的途中被阻止,并且根據(jù)干擾的來源,要么被 OMA1 切割,要么在細胞器外保持未切割。在任何情況下,具有信號傳導(dǎo)作用的 DELE1 蛋白部分在胞質(zhì)溶膠中是暴露的。“所有不同類型的壓力都會導(dǎo)致 DELE1 的導(dǎo)入和處理所涉及的子步驟之一停止,”Jae 總結(jié)道。這就是檢測線粒體壓力的方式。
DELE1 還識別線粒體酶 PITRM1 和 MPP 的功能障礙。在神經(jīng)退行性疾病中,這些酶發(fā)生突變。“特別是與此類缺陷相關(guān),我們觀察到 DELE1 檢測問題并通知細胞對于細胞存活很重要,”Jae 指出。
接下來發(fā)生什么?“現(xiàn)在我們了解了機制,我們可以調(diào)查許多不同的情況,”Fessler 報告說。研究人員希望了解如何決定細胞是由于應(yīng)激反應(yīng)進入修復(fù)階段還是進入程序性細胞死亡,否則會帶來危險。他們還希望能夠調(diào)節(jié)信號通路,使其在線粒體應(yīng)激時有利于細胞存活:一種治療神經(jīng)退行性疾病的可能方法。
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