針對(duì) DNA 損傷反應(yīng)的療法顯示出有希望的抗腫瘤活性

新奧爾良——早期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，兩種靶向癌癥 DNA 損傷反應(yīng) (DDR) 通路的藥物——ATR 抑制劑 elimusertib 和 PARP 抑制劑 AZD5305——在治療晚期實(shí)體瘤患者方面是安全且臨床有益的。首席研究員Timothy Yap, MBBS, Ph.D.研究性癌癥治療學(xué)副教授，今天在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì) (AACR) 2022 年年會(huì)上展示了來(lái)自試驗(yàn)的新數(shù)據(jù)。

“DDR 編排了一個(gè)復(fù)雜的機(jī)制網(wǎng)絡(luò)，用于檢測(cè)和修復(fù) DNA 損傷，例如雙鏈斷裂和復(fù)制壓力，”Yap 解釋說(shuō)。“然而，當(dāng) DDR 缺陷發(fā)生時(shí)，它會(huì)促進(jìn)不受控制的癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并使細(xì)胞能夠逃避細(xì)胞凋亡。研究表明，阻斷 DDR 信號(hào)通路的兩個(gè)關(guān)鍵介質(zhì)的 PARP1 選擇性和 ATR 抑制劑是一類(lèi)很有前途的新藥，可為在 DDR 通路中存在合成致死基因組改變的癌癥患者提供顯著的治療潛力。”

ATR 抑制劑的擴(kuò)展試驗(yàn)顯示出令人鼓舞的針對(duì) DDR 缺陷的臨床活性(摘要 CT006)

在一項(xiàng) Ib 期擴(kuò)展試驗(yàn)中， elimusertib(一種強(qiáng)效且高度選擇性的 ATR 抑制劑)對(duì)一系列具有不同假定有害 DDR 改變的晚期實(shí)體瘤表現(xiàn)出有希望的抗腫瘤活性。

ATR 是 DDR 網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)關(guān)鍵組成部分，由 DNA 損傷或復(fù)制壓力激活。Yap 解釋說(shuō)，通過(guò)與 ATR 結(jié)合并阻斷 ATR 介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，ATR 抑制劑可防止 DNA 損傷檢查點(diǎn)激活、破壞 DNA 損傷修復(fù)并阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

在這項(xiàng)研究中，143 名患有不同假定有害 DDR 改變的晚期實(shí)體瘤患者——包括 45 名婦科癌癥、24 名結(jié)腸直腸癌、19 名 HER2 陰性乳腺癌、19 名去勢(shì)抵抗性前列腺癌和 36 名具有替代 DDR 蛋白丟失的晚期癌癥ATM — 接受了至少一劑 elimusertib。32 名 ATM 蛋白丟失和/或突變的患者被納入該研究的劑量遞增組。

最常見(jiàn)的與藥物相關(guān)的≥3 級(jí)治療緊急不良事件 (TEAE) 是血液系統(tǒng)的，包括貧血 (65.7%) 和中性粒細(xì)胞減少 (47.6%)。總體而言，這些血液學(xué) TEAE 通過(guò)中斷或減少劑量和支持性措施是可逆和可控的，并且很少導(dǎo)致永久停藥。還探索了一個(gè)三天休息 11 天的替代時(shí)間表，這可能會(huì)降低血液學(xué)事件的風(fēng)險(xiǎn)，并提供一個(gè)潛在的替代方案，以便在未來(lái)的 elimusertib 研究中進(jìn)一步評(píng)估。

Elimusertib 在大約 35% 的患者中實(shí)現(xiàn)了疾病控制至少 16 周的臨床獲益，這些患者參加了為期 3 天、4 天的劑量擴(kuò)展，并在各種癌癥類(lèi)型中觀察到了持久的客觀反應(yīng)。結(jié)果顯示，27.8% 的晚期卵巢癌患者(包括對(duì)鉑類(lèi)治療耐藥的患者和之前接受過(guò) PARP 抑制劑治療的患者)具有持續(xù)超過(guò) 6 個(gè)月的持久臨床益處。在 ATM 丟失的患者中，最佳的總體反應(yīng)包括 8.9% 的患者的 RECIST 部分反應(yīng)和 55.9% 的患者的 RECIST 疾病穩(wěn)定，26.5% 的患者具有持續(xù) >6 個(gè)月的持久臨床益處。

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