熒光標(biāo)簽揭示癌細(xì)胞中的 DNA 破壞

研究人員開發(fā)了一種新的熒光標(biāo)記，可以更清楚地了解癌細(xì)胞中 DNA 結(jié)構(gòu)是如何被破壞的。這些發(fā)現(xiàn)可以改善患者的癌癥診斷和未來(lái)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的分類。該研究今天發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》上，發(fā)現(xiàn) DNA 結(jié)合染料在處理過(guò)的臨床組織樣本中表現(xiàn)良好，并通過(guò)超分辨率熒光顯微鏡生成高質(zhì)量圖像。

“我的實(shí)驗(yàn)室專注于開發(fā)顯微技術(shù)來(lái)可視化不可見的事物，”資深作者、匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)和生物工程副教授 Yang Liu 博士說(shuō)。

在細(xì)胞核內(nèi)，DNA 鏈像繩子上的珠子一樣纏繞在蛋白質(zhì)周圍。病理學(xué)家通常使用傳統(tǒng)的光學(xué)顯微鏡來(lái)觀察這種 DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物或染色質(zhì)的破壞，作為癌癥或癌前病變的標(biāo)志物。

“盡管我們知道在癌癥發(fā)展過(guò)程中染色質(zhì)在分子尺度上發(fā)生了變化，但我們無(wú)法清楚地看到這些變化是什么。這困擾了我 10 多年，”同時(shí)也是UPMC 希爾曼癌癥中心成員的劉說(shuō)。“為了改善癌癥診斷，我們需要以更高的分辨率可視化核結(jié)構(gòu)的工具。”

2014 年，獲得諾貝爾獎(jiǎng)的超分辨率熒光顯微鏡發(fā)明是劉的愿景實(shí)現(xiàn)的重要一步。一個(gè)感興趣的分子被一種特殊的熒光染料標(biāo)記，這種熒光染料像閃爍的星星一樣閃爍。與使用不斷發(fā)光的標(biāo)簽的傳統(tǒng)熒光顯微鏡不同，這種方法涉及在每個(gè)時(shí)刻僅打開一部分標(biāo)簽。當(dāng)多個(gè)圖像重疊時(shí)，可以重建完整的圖像——分辨率比以前高得多。

直到現(xiàn)在，問(wèn)題在于熒光染料在 DNA 或處理過(guò)的臨床癌癥樣本中效果不佳。因此，Liu 和她的團(tuán)隊(duì)通過(guò)將 DNA 結(jié)合分子 Cy5 和一種名為 Hoechst 的熒光染料與超分辨率顯微鏡的理想閃爍特性相結(jié)合，制定了一種名為 Hoechst-Cy5 的新標(biāo)簽。

在證明新標(biāo)簽比其他染料產(chǎn)生更高分辨率的圖像后，研究人員比較了來(lái)自正常、癌前病變和癌變病變的結(jié)直腸組織。在正常細(xì)胞中，染色質(zhì)密集排列，尤其是在細(xì)胞核邊緣。濃縮的 DNA 會(huì)發(fā)出明亮的光，因?yàn)楦呙芏鹊臉?biāo)記會(huì)發(fā)出更強(qiáng)的信號(hào)，而松散堆積的染色質(zhì)會(huì)產(chǎn)生更暗的信號(hào)。

這些圖像顯示，隨著癌癥的進(jìn)展，染色質(zhì)變得不那么密集，核邊界處的緊湊結(jié)構(gòu)被嚴(yán)重破壞。雖然這些發(fā)現(xiàn)表明新標(biāo)簽可以區(qū)分正常組織與癌前病變和癌變病變，但劉說(shuō)，超分辨率顯微鏡不太可能取代傳統(tǒng)顯微鏡進(jìn)行此類常規(guī)臨床診斷。相反，這項(xiàng)技術(shù)可以在風(fēng)險(xiǎn)分層中大放異彩。

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