2022年1月5日整理發(fā)布：費城，2022 年 1 月 4 日 —編碼表面抗原 CD22 的信使 RNA 的異常剪接導致該蛋白在小兒 B 淋巴細胞白血病 (B-ALL) 中下調，使惡性細胞對 CD22 定向免疫療法的效果產生抗藥性，根據一項研究費城兒童醫(yī)院 (CHOP) 研究人員的最新研究。這些發(fā)現(xiàn)可以讓腫瘤學家篩選新患者，看看他們的白血病細胞是否含有選擇性剪接的 CD22 mRNA 變體，這可以揭示哪些患者可能對抗 CD22 療法沒有反應并且需要替代治療計劃。該研究發(fā)表在美國癌癥研究協(xié)會的期刊《血液癌癥發(fā)現(xiàn)》上。
“癌細胞通常通過所謂的抗原逃逸來逃避免疫治療，免疫系統(tǒng)不再能看到癌細胞的目標，即使后者被修改以最大限度地發(fā)揮效力，”共同資深作者Andrei Thomas-Tikhonenko博士說。 ，CHOP 癌癥病理生物學系主任，賓夕法尼亞大學醫(yī)學院病理學和檢驗醫(yī)學教授。“隨著越來越多的這些尖端方法成為一線療法，在診斷時識別出隨著時間的推移可能沒有反應或產生耐藥性的癌癥患者至關重要。實現(xiàn)這一目標的一種方法是密切關注異常 RNA 剪接事件，就像我們的研究中描述的那樣。”
使用患者自身的免疫系統(tǒng)殺死癌細胞的過繼免疫療法是 B-ALL 治療的一個突破。特別有效的是基于嵌合抗原受體 (CAR) 的療法，例如 tisagenlecleucel 和 axicabtagene ciloleucel。這些療法針對 CD19，這是一種在 B 細胞表面大量發(fā)現(xiàn)的蛋白質。然而，盡管這些治療取得了成功，但由于 CD19 從細胞表面消失，近半數(shù)接受抗 CD19 CAR T 細胞免疫療法治療的 B-ALL 患者會復發(fā)。
作為最后的手段，這些患者通常接受針對 CD22 的免疫療法治療，CD22 是另一種正常和惡性 B 細胞特有的表面蛋白。這些 CD22 導向的免疫療法，例如抗體藥物偶聯(lián)物 inotuzumab ozogamicin，也越來越多地被用作治療 B-ALL 的一線療法。然而，相當一部分接受 inotuzumab 或抗 CD22 CAR T 細胞治療的患者也會隨著時間的推移復發(fā)。與 CD19 一樣，靶抗原的丟失似乎起著重要作用，但導致 CD22 消失的機制仍知之甚少。
研究人員知道盡管 CD22 mRNA 持續(xù)產生，但 CD22 蛋白仍會減少，因此研究人員懷疑可能是選擇性剪接事件在起作用，就像 CD19 陰性復發(fā)的情況一樣。選擇性剪接允許基因通過在不同點切割 RNA 序列并包括或跳過不同的外顯子(RNA 的編碼部分)來編碼多種蛋白質。盡管早期的研究表明 CD22 經歷了選擇性剪接，但這些 CD22 同種型在免疫治療中的作用尚未得到表征。
使用 RNA 測序，前 CHOP 兒科血液腫瘤學研究員 Sisi Zheng 醫(yī)學博士和她的同事通過比較 200 多個 B-ALL 樣本的數(shù)據與多個健康骨骼的數(shù)據，確定了 B-ALL 中普遍存在的 CD22 轉錄本中的剪接變異骨髓捐獻者。他們在 B-ALL 樣本中發(fā)現(xiàn)了許多剪接變異，包括一種涉及跳過CD22外顯子 5 和 6的新型同種型，以及涉及跳過外顯子 2 的幾種變體。
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