確定亨廷頓病腦血管“滲漏”的基?

通過使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮細(xì)胞，這是首次在大腦中為神經(jīng)退行性疾病安排血管。加州大學(xué)歐文分校的神經(jīng)生物學(xué)家和他們的同事已經(jīng)了解了為什么亨廷頓氏病患者的血腦屏障對于這種致命疾病的癥狀是有缺陷的。

“現(xiàn)在我們知道大腦中的血管存在內(nèi)部問題，”研究負(fù)責(zé)人萊斯利湯普森說，他是UCI大學(xué)精神病學(xué)和人類行為、神經(jīng)生物學(xué)和行為學(xué)的教授。“這一發(fā)現(xiàn)可用于未來可能的治療，以密封泄漏的血管本身，并評估向HD患者的藥物輸送。”

血液屏障保護(hù)大腦免受有害分子和蛋白質(zhì)的侵害。已經(jīng)證實(shí)，在亨廷頓氏病和其他神經(jīng)退行性疾病中，這種屏障是有缺陷的，這增加了HD的癥狀。我們不知道的是，這些缺陷是來自構(gòu)成屏障的細(xì)胞，還是其他腦細(xì)胞的副作用。

為了回答這個問題，來自UCI、哥倫比亞大學(xué)、麻省理工學(xué)院和Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)中心的Thompson和他的同事對HD患者的細(xì)胞進(jìn)行了重新編程，以誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，然后將其分化為腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞——形成內(nèi)部細(xì)胞的細(xì)胞和血管的內(nèi)層，以防止血液蛋白和免疫細(xì)胞的滲漏。

研究人員發(fā)現(xiàn)，由于突變亨廷頓蛋白(與疾病相關(guān)的標(biāo)志性分子)的存在，血液透析患者大腦中的血管變得異常。結(jié)果，與來自對照患者的血管相比，這些血管形成新血管的能力降低，并且它們滲漏。

血管中突變亨廷頓蛋白的長期產(chǎn)生導(dǎo)致細(xì)胞中其他基因的異常表達(dá)，從而破壞其正常功能，如產(chǎn)生新的血管，保持對外部分子的適當(dāng)屏障，消除可能進(jìn)入大腦的有害物質(zhì)。

此外，通過對這些細(xì)胞中改變的基因表達(dá)模式的深入分析，研究小組確定了一種稱為Wnt的關(guān)鍵信號通路，這有助于解釋為什么會出現(xiàn)這些缺陷。在健康的大腦中，這種途徑在血腦屏障的形成和保持中起著重要作用。研究人員已經(jīng)表明，當(dāng)血管暴露于抑制Wnt途徑活性的化合物(XAV939)時，HD患者血管中的大多數(shù)缺陷是可以預(yù)防的。

這是第一個基于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的神經(jīng)退行性疾病血腦屏障模型。這項(xiàng)研究發(fā)表在《細(xì)胞報告》(Cell Reports)雜志上，Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)中心在其中進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于細(xì)胞干細(xì)胞的平行研究，并推廣了首個特別影響血腦屏障的神經(jīng)發(fā)育疾病模型。

記憶障礙和神經(jīng)病變研究所的研究生研究科學(xué)家Ryan Lim說：“這些研究共同證明了iPSC具有不可思議的能力，可以幫助我們對人類疾病有更全面的了解，并找出改變細(xì)胞過程的根本原因。UCI米德，他開創(chuàng)了UCI的工作。

“我們展示了一種概念驗(yàn)證療法，我們可以通過藥物療法逆轉(zhuǎn)血管細(xì)胞的一些異常，”UCIMIND和蘇比爾格羅斯干細(xì)胞研究公司的子公司Thompson補(bǔ)充道。中央。

“這項(xiàng)研究的未來方向是開發(fā)方法來測試如何將藥物輸送到HD患者的大腦，并利用我們對腦血管異常根本原因的理解來檢查其他治療策略，”研究的共同負(fù)責(zé)人說。哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心病理學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)助理教授Dritan Agalliu。

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