造血干細胞骨髓移植已成為許多疾病的標準治療方法，包括血液和淋巴系統(tǒng)癌癥、鐮狀細胞性貧血、遺傳性代謝紊亂和放射性損傷。不幸的是，許多骨髓移植失敗是由于患者的免疫系統(tǒng)或移植物抗宿主病(移植的骨髓細胞攻擊患者的健康細胞)，這兩種疾病都可能是致命的。
已知間充質基質細胞(MSC)分泌調節(jié)免疫系統(tǒng)的化合物，并在動物實驗中顯示出緩解這些問題的希望。然而，到目前為止，骨髓間充質干細胞的臨床結果令人失望，因為它們很快就能從體內(nèi)清除，并能吸收患者免疫系統(tǒng)的攻擊。
今天，首先在科學領域，來自懷斯生物靈感工程研究所、哈佛大學約翰保爾森工程和應用科學學院(SEAS)和哈佛干細胞項目(HSCI)的研究人員展示了一種有效的單細胞封裝技術。保護移植的MSCs免于清除和免疫攻擊，提高小鼠骨髓移植成功率。這部作品在PNAS出版。
“據(jù)我們所知，這是單細胞封裝用于改善細胞治療的第一個例子，這在許多疾病的治療中變得越來越普遍，”第一作者Angelo Mao博士說，他是Wyss核心教員實驗室的前畢業(yè)生，也是Wyss免疫材料平臺的負責人，David Mooney博士。懷斯的核心老師詹姆斯佩里恩斯博士現(xiàn)在的博士后是誰？“此外，我們封裝的細胞可以冷凍和解凍，對細胞性能的影響最小，這在醫(yī)院和其他治療中心的環(huán)境中至關重要?！?
這一進展是基于該團隊先前開發(fā)的一種方法，該方法使用微流體設備在單個活細胞上涂上一層薄薄的藻酸鹽基水凝膠，從而產(chǎn)生他們所說的“微凝膠”。這種方法以90%的效率包裹細胞，獲得的微凝膠足夠小，可以通過靜脈輸送，這與其他方法生產(chǎn)的大體積水凝膠不同。當注射到小鼠體內(nèi)時，用這種技術封裝的骨髓間充質干細胞在動物肺中的存留時間是“裸”骨髓間充質干細胞的十倍，并且存活時間長達三天。
因為大量的MSCs在臨床上具有吸引力，因為它們分泌調節(jié)免疫系統(tǒng)的化合物，所以研究人員需要測試微凝膠封裝如何影響MSCs的功能和抵抗免疫攻擊的能力。他們通過添加另一種與藻酸鹽交聯(lián)的化合物來改變最初的藻酸鹽微凝膠，這使得微凝膠更硬，對人體的免疫系統(tǒng)和清除機制更具抵抗力。他們還在封裝后培養(yǎng)骨髓間充質干細胞，使其分裂并產(chǎn)生更多的細胞。當這些新的微凝膠注射到小鼠體內(nèi)時，它們的持久性比以前的微凝膠高5倍，比裸骨髓間充質干細胞高一個數(shù)量級。
為了誘導針對MSC的免疫反應，研究小組將封裝的細胞在含有胎牛血清的培養(yǎng)基中孵育，胎牛血清在被引入小鼠之前被身體識別為外來物。盡管包封的間充質干細胞的清除率高于沒有免疫激活時觀察到的清除率，但仍比裸MSCs低5倍。當注射到對骨髓間充質干細胞有預先存在的免疫記憶反應的小鼠中時，微凝膠也優(yōu)于裸骨髓間充質干細胞，裸骨髓間充質干細胞模擬了接受多次干細胞輸注的人類患者的給藥。
暴露于炎性細胞因子的MSCs通過增加其免疫調節(jié)基因和蛋白質的表達來做出反應，因此研究人員隨后測試了其新微凝膠中的包裹是否影響了這種反應。他們發(fā)現(xiàn)，當暴露于相同的細胞因子時，暴露和封裝的骨髓間充質干細胞具有相當高的基因表達水平，這證明微凝膠不會損害MSCs的表現(xiàn)。
由于它們的耐藥性，研究小組將含有MSC的微凝膠注射到小鼠體內(nèi)，并同時移植骨髓。其中一半與受體小鼠免疫相容，一半為同種異體或免疫不匹配。與未接受骨髓間充質干細胞的小鼠相比，接受包裹的骨髓間充質干細胞的小鼠骨髓和血液中異基因骨髓細胞的比例在9天后增加了兩倍以上。與裸骨髓間充質干細胞相比，包裹的MSCs還能更大程度地將同種異體細胞植入宿主骨髓。
“這項工作的一個優(yōu)點是，它使用了一種完全非遺傳的方法來顯著提高移植環(huán)境中的細胞存活率，這是非常需要的，”Mooney說，他也是Robert P. Pinkas家族的生物工程教授。海域?！斑@項技術很好地補充了基因工程方法，事實上，它可能比試圖直接修飾免疫細胞本身更有效?！?
Wyss Institute的驗證項目計劃支持將這種方法作為人類患者缺血(血管狹窄)的一種可能治療方法進行推廣，并希望在不久的將來證明其臨床可行性。驗證項目是具有潛在高影響應用的技術，通過重要的概念改進，成功開發(fā)并滿足技術、產(chǎn)品開發(fā)和知識產(chǎn)權的預定義標準。
“這項技術同時解決了骨髓移植和干細胞治療的許多問題，使用了一種基于生物材料的優(yōu)雅方法，這代表了我們在Wyss研究所非常重視的跨學科思維，”Wyss創(chuàng)始主任Donald Ingber說。醫(yī)學博士，醫(yī)學博士，HMS血管生物學猶大?？寺淌冢ㄊ款D兒童醫(yī)院血管生物學項目，SEAS生物工程教授?！拔覀兎浅８吲d支持這個項目，因為它正在走向臨床驗證，我們期待微囊化的其他潛在應用，以解決藥物和細胞遞送問題?！?
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