造血干細(xì)胞骨髓移植已成為許多疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，包括血液和淋巴系統(tǒng)癌癥、鐮狀細(xì)胞性貧血、遺傳性代謝紊亂和放射性損傷。不幸的是，許多骨髓移植失敗是由于患者的免疫系統(tǒng)或移植物抗宿主病(移植的骨髓細(xì)胞攻擊患者的健康細(xì)胞)，這兩種疾病都可能是致命的。
已知間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞(MSC)分泌調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的化合物，并在動物實驗中顯示出緩解這些問題的希望。然而，到目前為止，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床結(jié)果令人失望，因為它們很快就能從體內(nèi)清除，并能吸收患者免疫系統(tǒng)的攻擊。
今天，首先在科學(xué)領(lǐng)域，來自懷斯生物靈感工程研究所、哈佛大學(xué)約翰保爾森工程和應(yīng)用科學(xué)學(xué)院(SEAS)和哈佛干細(xì)胞項目(HSCI)的研究人員展示了一種有效的單細(xì)胞封裝技術(shù)。保護(hù)移植的MSCs免于清除和免疫攻擊，提高小鼠骨髓移植成功率。這部作品在PNAS出版。
“據(jù)我們所知，這是單細(xì)胞封裝用于改善細(xì)胞治療的第一個例子，這在許多疾病的治療中變得越來越普遍，”第一作者Angelo Mao博士說，他是Wyss核心教員實驗室的前畢業(yè)生，也是Wyss免疫材料平臺的負(fù)責(zé)人，David Mooney博士。懷斯的核心老師詹姆斯佩里恩斯博士現(xiàn)在的博士后是誰？“此外，我們封裝的細(xì)胞可以冷凍和解凍，對細(xì)胞性能的影響最小，這在醫(yī)院和其他治療中心的環(huán)境中至關(guān)重要?！?
這一進(jìn)展是基于該團(tuán)隊先前開發(fā)的一種方法，該方法使用微流體設(shè)備在單個活細(xì)胞上涂上一層薄薄的藻酸鹽基水凝膠，從而產(chǎn)生他們所說的“微凝膠”。這種方法以90%的效率包裹細(xì)胞，獲得的微凝膠足夠小，可以通過靜脈輸送，這與其他方法生產(chǎn)的大體積水凝膠不同。當(dāng)注射到小鼠體內(nèi)時，用這種技術(shù)封裝的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在動物肺中的存留時間是“裸”骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的十倍，并且存活時間長達(dá)三天。
因為大量的MSCs在臨床上具有吸引力，因為它們分泌調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的化合物，所以研究人員需要測試微凝膠封裝如何影響MSCs的功能和抵抗免疫攻擊的能力。他們通過添加另一種與藻酸鹽交聯(lián)的化合物來改變最初的藻酸鹽微凝膠，這使得微凝膠更硬，對人體的免疫系統(tǒng)和清除機(jī)制更具抵抗力。他們還在封裝后培養(yǎng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，使其分裂并產(chǎn)生更多的細(xì)胞。當(dāng)這些新的微凝膠注射到小鼠體內(nèi)時，它們的持久性比以前的微凝膠高5倍，比裸骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞高一個數(shù)量級。
為了誘導(dǎo)針對MSC的免疫反應(yīng)，研究小組將封裝的細(xì)胞在含有胎牛血清的培養(yǎng)基中孵育，胎牛血清在被引入小鼠之前被身體識別為外來物。盡管包封的間充質(zhì)干細(xì)胞的清除率高于沒有免疫激活時觀察到的清除率，但仍比裸MSCs低5倍。當(dāng)注射到對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞有預(yù)先存在的免疫記憶反應(yīng)的小鼠中時，微凝膠也優(yōu)于裸骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，裸骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞模擬了接受多次干細(xì)胞輸注的人類患者的給藥。
暴露于炎性細(xì)胞因子的MSCs通過增加其免疫調(diào)節(jié)基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)來做出反應(yīng)，因此研究人員隨后測試了其新微凝膠中的包裹是否影響了這種反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)暴露于相同的細(xì)胞因子時，暴露和封裝的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有相當(dāng)高的基因表達(dá)水平，這證明微凝膠不會損害MSCs的表現(xiàn)。
由于它們的耐藥性，研究小組將含有MSC的微凝膠注射到小鼠體內(nèi)，并同時移植骨髓。其中一半與受體小鼠免疫相容，一半為同種異體或免疫不匹配。與未接受骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的小鼠相比，接受包裹的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的小鼠骨髓和血液中異基因骨髓細(xì)胞的比例在9天后增加了兩倍以上。與裸骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相比，包裹的MSCs還能更大程度地將同種異體細(xì)胞植入宿主骨髓。
“這項工作的一個優(yōu)點是，它使用了一種完全非遺傳的方法來顯著提高移植環(huán)境中的細(xì)胞存活率，這是非常需要的，”Mooney說，他也是Robert P. Pinkas家族的生物工程教授。海域。“這項技術(shù)很好地補充了基因工程方法，事實上，它可能比試圖直接修飾免疫細(xì)胞本身更有效?！?
Wyss Institute的驗證項目計劃支持將這種方法作為人類患者缺血(血管狹窄)的一種可能治療方法進(jìn)行推廣，并希望在不久的將來證明其臨床可行性。驗證項目是具有潛在高影響應(yīng)用的技術(shù)，通過重要的概念改進(jìn)，成功開發(fā)并滿足技術(shù)、產(chǎn)品開發(fā)和知識產(chǎn)權(quán)的預(yù)定義標(biāo)準(zhǔn)。
“這項技術(shù)同時解決了骨髓移植和干細(xì)胞治療的許多問題，使用了一種基于生物材料的優(yōu)雅方法，這代表了我們在Wyss研究所非常重視的跨學(xué)科思維，”Wyss創(chuàng)始主任Donald Ingber說。醫(yī)學(xué)博士，醫(yī)學(xué)博士，HMS血管生物學(xué)猶大福克曼教授，波士頓兒童醫(yī)院血管生物學(xué)項目，SEAS生物工程教授?！拔覀兎浅８吲d支持這個項目，因為它正在走向臨床驗證，我們期待微囊化的其他潛在應(yīng)用，以解決藥物和細(xì)胞遞送問題。”
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