德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明，大腦中饑餓激素ghrelin的耐藥性與認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病(AD)相關(guān)的記憶喪失有關(guān)。
基于對(duì)阿爾茨海默病患者死后腦組織樣本的觀察和AD小鼠模型的實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果還對(duì)可治療的神經(jīng)退行性疾病提出了可能的治療策略，這些疾病影響了美國約580萬老年人。
研究成果于8月14日作為《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志封面文章發(fā)表。
“這是一項(xiàng)概念驗(yàn)證研究，但我們對(duì)結(jié)果感到非常鼓舞，”該研究的通訊作者、美國北達(dá)拉斯生物科學(xué)副教授杜衡博士說。
胃饑餓素在胃中產(chǎn)生，并向大腦發(fā)送信號(hào)以調(diào)節(jié)能量平衡和體重。俗稱饑餓激素，它在食欲和進(jìn)餐開始時(shí)起作用。但ghrelin也與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)。
大腦中對(duì)學(xué)習(xí)、記憶和情緒至關(guān)重要的海馬區(qū)是阿爾茨海默病中細(xì)胞死亡和損傷的原因之一，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)片段的毒性積累被稱為淀粉樣蛋白。
在健康的海馬體中，生長素釋放肽與一種叫做生長素受體的蛋白質(zhì)結(jié)合，這種蛋白質(zhì)與一種類似的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺激活受體結(jié)合。然后，這兩種受體形成蛋白復(fù)合物，有助于維持腦細(xì)胞之間的通訊，最終維持記憶。
在這項(xiàng)新的研究中，杜和他的同事發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白與海馬體中的ghrelin受體結(jié)合，阻斷了它們與多巴胺受體結(jié)合的能力。
“我們的假設(shè)是，生長素和多巴胺受體之間的這種分離可能會(huì)影響阿爾茨海默病患者的認(rèn)知，”杜說?！耙?yàn)榈矸蹣拥鞍讜?huì)導(dǎo)致大腦失去生長素受體的功能，身體會(huì)試圖通過增加生長素的產(chǎn)生和生長素受體的數(shù)量來進(jìn)行補(bǔ)償。但是淀粉樣蛋白會(huì)阻止受體工作。”
杜將這種情況與患者的胰島素抵抗進(jìn)行了比較。在這種疾病中，胰島素受體失效。
“作為補(bǔ)償，早期患者產(chǎn)生更多的胰島素來結(jié)合胰島素受體，”杜說?！暗鼈儠?huì)變成胰島素抵抗。無論你的身體產(chǎn)生多少胰島素，胰島素受體都不能激活將血液中的葡萄糖輸送到細(xì)胞所需的下游生化反應(yīng)。
“同樣，根據(jù)我們的研究結(jié)果，阿爾茨海默病可能與ghrelin抵抗有關(guān)?！?
杜說，這一新發(fā)現(xiàn)有助于解釋為什么最近一項(xiàng)名為MK0677的化合物的臨床試驗(yàn)——旨在激活大腦中的生長素受體——證明無法減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。
為了在他們的AD小鼠模型中測(cè)試不同的方法，杜的團(tuán)隊(duì)同時(shí)激活了小鼠MK0677和另一種化合物-SKF81297的多巴胺受體。
“當(dāng)我們同時(shí)給予這些化合物時(shí)，我們可以看到AD小鼠的認(rèn)知和記憶得到改善，海馬區(qū)的病變減少了，”杜說。“關(guān)鍵是同時(shí)激活兩種受體；它恢復(fù)了受體形成復(fù)合物的能力。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，我們懷疑ghrelin受體受到保護(hù)，不能再與淀粉樣蛋白結(jié)合。
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