尋找耐藥肺癌的方法

佐治亞州奧古斯塔(2019年9月20日)——化療的一種重要方式是誘導癌細胞自殺，科學家發(fā)現(xiàn)了肺癌可以避免死亡的最常見方式。

佐治亞大學醫(yī)學院和奧古斯塔大學佐治亞癌癥中心的科學家發(fā)現(xiàn)，第一步似乎是肺癌細胞表達高水平的TIMP-1分子，這通常被認為是一種腫瘤抑制劑，但高水平與患者預后不良有關。

然后，TIMP-1增加免疫系統(tǒng)調節(jié)因子IL-6的表達，這與抗癌化療有關。

面對化療，兩人的水平都進一步提高?；熓欠切〖毎伟┑某Ｓ弥委煼椒ā?

癌癥生物學家Mumtaz Rojiani博士說，化療耐藥性是這類肺癌的一個大問題，尤其是當癌癥復發(fā)時，它也更具攻擊性。

為了了解TIMP-1的功能，羅佳妮和她的同事們首先討論了TIMP-1是否使癌細胞具有了從本質上吐出化療藥物的超強能力。盡管他們在人類肺癌細胞研究中沒有發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象的證據，但他們確實看到了白細胞介素-6水平的增加。

IL-6是一種糖衣蛋白，可以上調和下調炎癥反應。在某些癌癥中，白細胞介素-6實際上被證明可以調節(jié)TIMP-1(而不是相反)。

然而，至少在肺癌中，科學家發(fā)現(xiàn)TIMP-1率先避免了細胞自殺，這是細胞功能異常時應該發(fā)生的自然過程。

“至少在肺癌中，我們表明TIMP-1正在控制白細胞介素-6，”該研究的相應作者蒙塔茲羅佳尼說。

“我們首次證明，如果TIMP-1上升，白細胞介素-6上升，如果TIMP-1下降，白細胞介素-6下降……我們用許多不同的方式展示了這一點，”他說。Amyn Rojiani，MCG病理系主任，該研究的合著者。

他們的工作表明，這種破壞性二重奏的水平可能是更有價值的患者預后指標，也是改善預后的重要新目標。

在他們的研究中，他們研究了人類非小細胞肺癌細胞和TIMP-1敲除的相同細胞，然后使用了兩種一線化療藥物吉西他濱和順鉑，發(fā)現(xiàn)白細胞介素-6的產生減少，細胞死亡。蒙塔茲羅佳尼說，它對缺乏TIMP-1的細胞中的藥物有反應。

“我們給了兩種化療藥物。當我們觀察這些藥物的作用時，我們發(fā)現(xiàn)TIMP-1正在影響細胞系的凋亡。當我們擊倒TIMP-1時，即使這些藥物存在，我們發(fā)現(xiàn)更多的細胞凋亡?！泵伤澚_佳尼."因此，我們知道TIMP-1影響細胞凋亡."

她說，當他們加入TIMP-1時，他們發(fā)現(xiàn)白細胞介素-6增加，細胞存活率提高。事實上，當他們給予更多的白細胞介素-6時，細胞死亡也會減少，但只有TIMP-1會增加白細胞介素-6，只有帶有抗體的TIMP-1會降低白細胞介素-6的水平。

蒙塔茲羅佳尼說，當他們再次觀察存活的癌細胞時，他們的耐藥性甚至高于其來源的細胞，他們的TIMP-1和白細胞介素-6水平更高。

Amyn Rojiani說：“你開發(fā)的化學抗性克隆的水平高于原始癌細胞?！?

為了確保白細胞介素-6在這一高水平上的功能，他們著眼于白細胞介素-6信號通路的下游(包括STAT3，一種基因活性的調節(jié)劑)。眾所周知，STAT3參與控制細胞生長和分裂、運動和凋亡，所有這些都與癌癥有關。由于IL-6水平高，他們觀察到STAT3進入細胞核，這意味著它也被激活。

為了看看他們在人類肺癌細胞系中鑒定的促瘤協(xié)同作用是否也發(fā)生在患者身上，他們求助于美國國家癌癥研究所編制的癌癥基因組圖譜數(shù)據庫，其中包括來自各種患者的樣本和MCG基因組測序的博士后研究員。這項研究的第一作者肖偉博士說，預后包括化療耐藥性和死亡。

他們發(fā)現(xiàn)，TIMP-1和白細胞介素-6水平低的非小細胞肺癌患者生存率更高，這兩個基因通常一起增加。同樣，只有白細胞介素-6的增加對生存率的影響小于TIMP-1的增加。然而，他們發(fā)現(xiàn)，當使用TIMP-1代替單獨的TIMP-1時，患者的存活率將大大降低。蒙塔茲羅佳尼說：“兩個基因的簽名變得非常重要?！?

下一步包括準確檢查STAT3在這種情況下如何幫助減少細胞凋亡。他們已經想知道是否有某種前饋機制，這意味著主動STAT3要做的另一件事是激活更多的TIMP-1。

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