尋找耐藥肺癌的方法

佐治亞州奧古斯塔(2019年9月20日)——化療的一種重要方式是誘導(dǎo)癌細(xì)胞自殺，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了肺癌可以避免死亡的最常見方式。

佐治亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院和奧古斯塔大學(xué)佐治亞癌癥中心的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，第一步似乎是肺癌細(xì)胞表達(dá)高水平的TIMP-1分子，這通常被認(rèn)為是一種腫瘤抑制劑，但高水平與患者預(yù)后不良有關(guān)。

然后，TIMP-1增加免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)因子IL-6的表達(dá)，這與抗癌化療有關(guān)。

面對(duì)化療，兩人的水平都進(jìn)一步提高?；熓欠切〖?xì)胞肺癌的常用治療方法。

癌癥生物學(xué)家Mumtaz Rojiani博士說，化療耐藥性是這類肺癌的一個(gè)大問題，尤其是當(dāng)癌癥復(fù)發(fā)時(shí)，它也更具攻擊性。

為了了解TIMP-1的功能，羅佳妮和她的同事們首先討論了TIMP-1是否使癌細(xì)胞具有了從本質(zhì)上吐出化療藥物的超強(qiáng)能力。盡管他們?cè)谌祟惙伟┘?xì)胞研究中沒有發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象的證據(jù)，但他們確實(shí)看到了白細(xì)胞介素-6水平的增加。

IL-6是一種糖衣蛋白，可以上調(diào)和下調(diào)炎癥反應(yīng)。在某些癌癥中，白細(xì)胞介素-6實(shí)際上被證明可以調(diào)節(jié)TIMP-1(而不是相反)。

然而，至少在肺癌中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)TIMP-1率先避免了細(xì)胞自殺，這是細(xì)胞功能異常時(shí)應(yīng)該發(fā)生的自然過程。

“至少在肺癌中，我們表明TIMP-1正在控制白細(xì)胞介素-6，”該研究的相應(yīng)作者蒙塔茲羅佳尼說。

“我們首次證明，如果TIMP-1上升，白細(xì)胞介素-6上升，如果TIMP-1下降，白細(xì)胞介素-6下降……我們用許多不同的方式展示了這一點(diǎn)，”他說。Amyn Rojiani，MCG病理系主任，該研究的合著者。

他們的工作表明，這種破壞性二重奏的水平可能是更有價(jià)值的患者預(yù)后指標(biāo)，也是改善預(yù)后的重要新目標(biāo)。

在他們的研究中，他們研究了人類非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞和TIMP-1敲除的相同細(xì)胞，然后使用了兩種一線化療藥物吉西他濱和順鉑，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-6的產(chǎn)生減少，細(xì)胞死亡。蒙塔茲羅佳尼說，它對(duì)缺乏TIMP-1的細(xì)胞中的藥物有反應(yīng)。

“我們給了兩種化療藥物。當(dāng)我們觀察這些藥物的作用時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)TIMP-1正在影響細(xì)胞系的凋亡。當(dāng)我們擊倒TIMP-1時(shí)，即使這些藥物存在，我們發(fā)現(xiàn)更多的細(xì)胞凋亡。”蒙塔茲羅佳尼."因此，我們知道TIMP-1影響細(xì)胞凋亡."

她說，當(dāng)他們加入TIMP-1時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-6增加，細(xì)胞存活率提高。事實(shí)上，當(dāng)他們給予更多的白細(xì)胞介素-6時(shí)，細(xì)胞死亡也會(huì)減少，但只有TIMP-1會(huì)增加白細(xì)胞介素-6，只有帶有抗體的TIMP-1會(huì)降低白細(xì)胞介素-6的水平。

蒙塔茲羅佳尼說，當(dāng)他們?cè)俅斡^察存活的癌細(xì)胞時(shí)，他們的耐藥性甚至高于其來源的細(xì)胞，他們的TIMP-1和白細(xì)胞介素-6水平更高。

Amyn Rojiani說：“你開發(fā)的化學(xué)抗性克隆的水平高于原始癌細(xì)胞?！?

為了確保白細(xì)胞介素-6在這一高水平上的功能，他們著眼于白細(xì)胞介素-6信號(hào)通路的下游(包括STAT3，一種基因活性的調(diào)節(jié)劑)。眾所周知，STAT3參與控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂、運(yùn)動(dòng)和凋亡，所有這些都與癌癥有關(guān)。由于IL-6水平高，他們觀察到STAT3進(jìn)入細(xì)胞核，這意味著它也被激活。

為了看看他們?cè)谌祟惙伟┘?xì)胞系中鑒定的促瘤協(xié)同作用是否也發(fā)生在患者身上，他們求助于美國(guó)國(guó)家癌癥研究所編制的癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)，其中包括來自各種患者的樣本和MCG基因組測(cè)序的博士后研究員。這項(xiàng)研究的第一作者肖偉博士說，預(yù)后包括化療耐藥性和死亡。

他們發(fā)現(xiàn)，TIMP-1和白細(xì)胞介素-6水平低的非小細(xì)胞肺癌患者生存率更高，這兩個(gè)基因通常一起增加。同樣，只有白細(xì)胞介素-6的增加對(duì)生存率的影響小于TIMP-1的增加。然而，他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用TIMP-1代替單獨(dú)的TIMP-1時(shí)，患者的存活率將大大降低。蒙塔茲羅佳尼說：“兩個(gè)基因的簽名變得非常重要。”

下一步包括準(zhǔn)確檢查STAT3在這種情況下如何幫助減少細(xì)胞凋亡。他們已經(jīng)想知道是否有某種前饋機(jī)制，這意味著主動(dòng)STAT3要做的另一件事是激活更多的TIMP-1。

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