即使面對(duì)強(qiáng)大的細(xì)胞免疫療法(如CAR T細(xì)胞療法)，一些癌細(xì)胞也會(huì)拒絕死亡，賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心的最新研究正在闡明原因。在一項(xiàng)新的研究中，研究人員描述了癌細(xì)胞自身的死亡受體途徑如何在決定它們對(duì)CAR T細(xì)胞的反應(yīng)中發(fā)揮核心作用。這是第一個(gè)研究表明，自然癌癥的特征可以影響對(duì)CAR T細(xì)胞的反應(yīng)，而癌細(xì)胞可以驅(qū)動(dòng)CAR T細(xì)胞功能障礙的發(fā)展。這些發(fā)現(xiàn)可能為將來對(duì)CAR T治療耐藥的血液腫瘤患者的免疫治療提供指導(dǎo)。這一發(fā)現(xiàn)今天發(fā)表在《美國癌癥研究協(xié)會(huì)》雜志《癌癥發(fā)現(xiàn)》上。
CAR T細(xì)胞療法可以修飾患者自身的免疫T細(xì)胞，這些細(xì)胞將被收集并重新編程，以潛在地發(fā)現(xiàn)和破壞癌細(xì)胞。將這些細(xì)胞注射到患者體內(nèi)后，它們會(huì)繁殖并攻擊，目標(biāo)是表達(dá)CD19蛋白的細(xì)胞。在急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)中，約有10%至20%的患者患有CAR T細(xì)胞耐藥疾病，但直到現(xiàn)在，研究人員仍不知道原因。
該研究的共同作者、賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院血液-腫瘤學(xué)助理教授、賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆斯森癌癥中心細(xì)胞免疫治療中心成員凱爾魯埃拉(Kyle Ruela)醫(yī)學(xué)博士說：“大多數(shù)理論都圍繞著T細(xì)胞的缺陷展開，但我們?cè)谶@里展示的是，問題在于癌細(xì)胞本身的重要死亡信號(hào)通路，這阻礙了T細(xì)胞發(fā)揮作用。魯埃拉的資深作者之一是薩爾吉爾，醫(yī)學(xué)博士，賓夕法尼亞大學(xué)血液腫瘤學(xué)助理教授。
首先，研究人員基于全基因組CRISPR/Cas9篩選了名為Nalm6的ALL細(xì)胞系，以分離與抗性相關(guān)的途徑。CRISPR是一種基因編輯工具，可以有效地靶向特定的遺傳密碼片段，并在精確的位置修飾DNA，用于某些情況下的實(shí)驗(yàn)和治療。細(xì)胞被編輯以失去單個(gè)基因的功能，并與CAR T細(xì)胞結(jié)合24小時(shí)以識(shí)別驅(qū)動(dòng)主要抗性的途徑。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在所有抵抗CAR T攻擊的細(xì)胞中，參與激活細(xì)胞死亡途徑的基因(FADD、BID、CASP8和TNFRSF10B)已經(jīng)耗盡，而抵抗細(xì)胞死亡途徑所需的許多基因(CFLAR、TRAF2和BIRC2)卻非常豐富。當(dāng)他們?cè)趧?dòng)物模型中測(cè)試時(shí)，效果甚至超過了他們?cè)隗w外觀察到的效果。研究人員最初對(duì)這種差異感到困惑，這促使他們研究癌癥對(duì)試圖殺死它的T細(xì)胞的影響。這導(dǎo)致他們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞存活時(shí)間延長會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙。
然后，該團(tuán)隊(duì)通過分析有反應(yīng)者和無反應(yīng)者的白血病細(xì)胞和T細(xì)胞(輸注前后)中的基因，并使用之前CAR T測(cè)試的兒科患者樣本，探索了這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義。他們發(fā)現(xiàn)，在兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，先前確定的癌細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與患者對(duì)CAR治療的反應(yīng)直接相關(guān)，這進(jìn)一步表明死亡受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是ALL中CAR T細(xì)胞治療主要耐藥性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。
合著者之一、醫(yī)學(xué)博士內(nèi)森辛格(Nathan Singh)醫(yī)學(xué)博士說：“我們現(xiàn)在知道，耐藥性可以分為兩個(gè)階段：癌細(xì)胞對(duì)死亡的最初耐藥性，然后是癌癥破壞T細(xì)胞功能的能力。他是醫(yī)學(xué)博士卡爾瓊(Carl June)的博士后研究員，免疫治療學(xué)教授理查德瓦格(Richard W. Vague)和細(xì)胞免疫治療中心主任。辛格現(xiàn)在是圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)助理教授，也是Siteman癌癥中心的研究成員?！焙?jiǎn)而言之，這會(huì)導(dǎo)致CAR T細(xì)胞衰竭，從而使疾病發(fā)展。"
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