阿爾茨海默病的潛在新療法將相對(duì)便宜

理化學(xué)研究所腦科學(xué)中心 (CBS) 的研究人員發(fā)現(xiàn)，α-內(nèi)硫氨酸 (ENSA) 與阿爾茨海默病的發(fā)展有關(guān)。對(duì)小鼠的研究表明，完全消除這種蛋白質(zhì)或使用藥物阻斷其功能可減少與疾病相關(guān)的大腦物理變化并改善記憶力。旨在阻止 ENSA 活動(dòng)的藥物治療可能是比目前可用的更有效的治療方法，同時(shí)也更便宜。這項(xiàng)研究發(fā)表在科學(xué)雜志《分子精神病學(xué)》上。

大腦中阿爾茨海默病的標(biāo)志是淀粉樣蛋白 β 肽 (Aβ) 的積累。多年來(lái)，研究人員一直試圖確定這種情況發(fā)生的方式和原因。Takaomi Saido 和他在 RIKEN CBS 的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種該疾病的小鼠模型，該模型顯示出與人類(lèi)相似的 Aβ 積累和記憶缺陷。使用這種模型小鼠，他們已經(jīng)在大腦中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致 Aβ 斑塊形成??的一系列事件。其中的關(guān)鍵是腦啡肽酶水平降低，這本身是由生長(zhǎng)抑素激素水平降低引起的。隨著年齡的增長(zhǎng)，腦啡肽酶和生長(zhǎng)抑素的水平都會(huì)下降，這可以解釋為什么老年癡呆癥通常會(huì)襲擊老年人。

這項(xiàng)新研究的重點(diǎn)是通過(guò)弄清楚生長(zhǎng)抑素如何控制大腦中的腦啡肽酶水平來(lái)治療小鼠的阿爾茨海默病。根據(jù)第一作者 Naoto Watamura 的說(shuō)法，“這個(gè)過(guò)程的第一步實(shí)際上是最困難的，因?yàn)槲覀儽仨氶_(kāi)發(fā)一個(gè)體外系統(tǒng)，可以在海馬神經(jīng)元產(chǎn)生的條件培養(yǎng)基中篩選 neprilsyin 調(diào)節(jié)劑。”一旦他們完成了這項(xiàng)工作，他們就能夠?qū)?ENSA 確定為監(jiān)管機(jī)構(gòu)。測(cè)試表明，ENSA 降低了腦啡肽酶的活性，并且在缺乏生長(zhǎng)抑素的小鼠的大腦中它上升到異常高的水平。這意味著生長(zhǎng)抑素通常會(huì)控制 ENSA，從而使腦啡肽酶水平保持在高水平，從而使 Aβ 在積累之前被破壞。

接下來(lái)，該團(tuán)隊(duì)專(zhuān)注于活體動(dòng)物中的 ENSA。使用 CRISPR 技術(shù)，他們創(chuàng)造了 ENSA 基因敲除小鼠，然后將它們與阿爾茨海默病模型小鼠進(jìn)行了繁殖。這些新小鼠的 Aβ 積累遠(yuǎn)低于原始模型小鼠，這表明異常高水平的 ENSA 可能是阿爾茨海默病的一種尚未確定的癥狀或生物標(biāo)志物。當(dāng)研究人員在模型小鼠和阿爾茨海默病患者的大腦中檢測(cè)到高水平的 ENSA 時(shí)，這一點(diǎn)得到了證實(shí)。

ENSA 在大腦中到底在做什么?測(cè)試表明，ENSA 阻斷了海馬體中的鉀通道，海馬體是制造和回憶記憶所需的大腦部分。“因?yàn)槲覀兺ㄟ^(guò)阻斷 KATP通道獲得了與在 ENSA 基因敲除小鼠中獲得的結(jié)果相同的結(jié)果，”Watamura 說(shuō)，“我們推斷，幫助通道保持開(kāi)放可以對(duì)抗我們?cè)诎柎暮Ｄ≈杏^(guān)察到的過(guò)量 ENSA。”為了驗(yàn)證這一理論，研究人員給模型小鼠喂食二氮嗪——一種激活 KATP的藥物頻道——并測(cè)試他們的記憶力。他們發(fā)現(xiàn)，雖然未經(jīng)治療的阿爾茨海默病模型小鼠表現(xiàn)出特征性的記憶力差，但經(jīng)過(guò)治療的模型小鼠的表現(xiàn)與正常小鼠一樣好。對(duì)接受治療的小鼠大腦的觀(guān)察表明，它們?nèi)狈?biāo)志性的 Aβ 斑塊。

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