肌萎縮側(cè)索硬化是一種神經(jīng)退行性疾病，可損害大腦和脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。ALS患者表現(xiàn)為進(jìn)行性肌無力和萎縮，導(dǎo)致致命的呼吸肌麻痹。ALS沒有有效的治療方法。
有令人信服的證據(jù)表明，膠質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞促進(jìn)了包括ALS在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展。適應(yīng)性免疫反應(yīng)與ALS的發(fā)病過程有關(guān)，但先天免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是否也有助于ALS的進(jìn)展尚不清楚。
現(xiàn)在，由名古屋大學(xué)山中伸二教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，缺乏先天免疫銜接子TRIF對某些Toll樣受體(TLR)信號(hào)級聯(lián)反應(yīng)至關(guān)重要，這大大縮短了ALS小鼠的存活時(shí)間。
為了檢驗(yàn)先天免疫反應(yīng)在ALS小鼠模型中的作用，研究者們關(guān)注了Toll樣受體(TLR)，它是先天免疫的重要傳感器。TLR信號(hào)需要TRIF和MyD88，這是信號(hào)傳遞的兩個(gè)關(guān)鍵銜接蛋白。這項(xiàng)研究的第一作者Okiru Komine說：“我們發(fā)現(xiàn)去除TRIF明顯縮短了ALS小鼠的存活時(shí)間?！彪m然MyD88也是大多數(shù)TLR信號(hào)通路的關(guān)鍵接頭，但MyD88的缺乏對疾病進(jìn)程沒有影響。"
此外，他們還發(fā)現(xiàn)異常激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞在TRIF缺陷型肌萎縮側(cè)索硬化癥小鼠的病灶中積累。星形膠質(zhì)細(xì)胞是一種膠質(zhì)細(xì)胞，通過分泌多種神經(jīng)保護(hù)分子來支持腦神經(jīng)元的生存和功能。但在ALS病變中，星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)改變形態(tài)，部分會(huì)異常激活，分泌對神經(jīng)元有害的分子。
這些異常激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞過度產(chǎn)生有毒的活性氧。研究人員發(fā)現(xiàn)，TRIF信號(hào)可以通過凋亡(一種細(xì)胞自殺過程)消除這些異常激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞。在沒有TRIF的情況下，這些星形膠質(zhì)細(xì)胞是累積的。此外，異常激活星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量與ALS小鼠的存活時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，表明這些星形膠質(zhì)細(xì)胞對運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元有毒性。
山中伸彌說：“這些結(jié)果首次揭示了TRIF通路與ALS小鼠中異常激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞的消除有關(guān)，以維持運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元周圍的微環(huán)境?！薄澳壳暗难芯拷沂玖讼忍烀庖咴赼ls發(fā)病機(jī)制中的新作用，為開發(fā)新的治療方法保護(hù)ALS運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元提供了線索?！?
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