我們一半以上的基因組由DNA中的重復元素組成。在極少數(shù)情況下，這些重復的序列會變得不穩(wěn)定，大小增加。這些反復的“膨脹”會導致神經(jīng)退行性疾病，如ALS和癡呆，以及脆弱X綜合征中的學習障礙和自閉癥。
到目前為止，研究主要集中在這些擴增的重復序列是如何導致疾病的，但很少有人關注重復序列本身以及它們在基因中是否具有正常功能。
通過關注健康神經(jīng)細胞的生物學，密歇根醫(yī)療團隊發(fā)現(xiàn)，導致脆性X綜合征的基因中的重復通常會調(diào)節(jié)神經(jīng)元中蛋白質(zhì)的制造模式和時間。這個過程可能對這些神經(jīng)細胞和潛在的人的學習和記憶很重要。
首席研究員、密歇根醫(yī)科大學神經(jīng)病學副教授彼得托德博士解釋說：“這些重復序列的功能就像一個開關，會減緩蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，然后很快又會重新打開?！?
在這項研究中，首先使用嚙齒動物，然后從患者干細胞中產(chǎn)生人類神經(jīng)元。科學家發(fā)現(xiàn)，脆性X基因開始時的重復序列及其翻譯可以減緩脆性X蛋白的產(chǎn)生，這對學習和記憶非常重要。然而，當神經(jīng)元受到刺激時，這種重復的翻譯消失，突觸(神經(jīng)細胞之間的連接)的脆性X蛋白水平增加，表明重復及其翻譯調(diào)節(jié)這種局部蛋白的產(chǎn)生。
有了這個關于重復序列如何正常工作的發(fā)現(xiàn)，該團隊與電離制藥公司合作開發(fā)了一種反義寡核苷酸(ASO)，這是一種經(jīng)過修飾的短脫氧核糖核酸鏈，可以特異性靶向缺陷基因的轉(zhuǎn)錄本來糾正異常。IS的ASO旨在與RNA精確結(jié)合，從而停止產(chǎn)生致病蛋白的過程，這可能會阻止對神經(jīng)元有毒并導致人類疾病的脆弱X重復序列的翻譯。
ASO產(chǎn)生了兩個顯著的結(jié)果。首先，它減少了這些重復對嚙齒動物和人類神經(jīng)元造成的毒性。其次，這種重復翻譯的阻斷導致脆性X蛋白大量增加，其丟失會導致脆性X綜合征。托德說：“結(jié)果顯示，我們同時糾正了脆弱X相關疾病的兩個主要問題?！?
該研究為這類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供了新的途徑。
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