惰性藥物的某些成分可能具有生物活性
加州大學(xué)舊金山分校藥學(xué)院和諾華研究所的研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)初步研究表明,普通藥物中的一些所謂惰性成分(如染料和防腐劑)可能具有生物活性,并可能導(dǎo)致意想不到的副作用。生物醫(yī)學(xué)研究(NIBR)。
大多數(shù)藥物按質(zhì)量計(jì)只含有相對(duì)少量的活性藥物成分(例如泰諾和其他藥物中的對(duì)乙酰氨基酚)。任何給定藥丸、液體或注射劑的其余部分可以由包括防腐劑、染料、抗菌劑和其他稱為賦形劑的化合物在內(nèi)的成分組成。這些成分在確保安全有效地輸送藥物活性成分方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,并賦予了重要的品質(zhì),如貨架穩(wěn)定性和根據(jù)顏色快速區(qū)分藥丸的能力。
由于賦形劑的長期使用歷史,或者因?yàn)樗鼈冊(cè)趧?dòng)物研究中不產(chǎn)生任何明顯的毒性,它們通常被認(rèn)為是無生物學(xué)活性的。然而,很少有研究尋找長期接觸這些化合物的微妙影響,或者它們?nèi)绾卧诜酶鞣N含有這些成分的藥物的人群中相互作用。
UCSF藥物化學(xué)系的研究員Brian Shoichet博士和NIBR臨床前安全概況的全球領(lǐng)導(dǎo)者Laszlo Urban博士開始懷疑所有這些物質(zhì)是否真的是惰性的,并聯(lián)合進(jìn)行了研究。他們于2017年開始工作,他們的數(shù)據(jù)庫記錄了最容易獲得的純賦形劑。UCSF團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在易于使用的賦形劑瀏覽器中編輯了它們,該瀏覽器本身利用了更專業(yè)的美國食品和藥物管理局非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(IID),并獲得了美國食品和藥物管理局資助的USSF-斯坦福監(jiān)管科學(xué)和創(chuàng)新卓越中心。
正如他們?cè)?020年7月23日在線發(fā)表的一項(xiàng)新研究中報(bào)告的那樣,《科學(xué)》,研究人員系統(tǒng)地篩選了非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫中包含的3296種賦形劑,并確定了38種與134種重要人體酶和受體相互作用的賦形劑分子。
研究小組強(qiáng)調(diào),他們的研究并沒有尋找對(duì)人類患者的實(shí)際影響,而只是旨在標(biāo)記可能對(duì)健康有負(fù)面影響的分子。有必要進(jìn)一步研究他們列舉的例子,以了解它們?nèi)绾斡兄诎l(fā)現(xiàn)其中所含藥物的副作用。
Shoichet說:“這些數(shù)據(jù)表明,雖然許多賦形劑分子實(shí)際上是惰性的,但許多物質(zhì)對(duì)人類蛋白質(zhì)的影響可能以前沒有實(shí)現(xiàn),人類蛋白質(zhì)在健康和疾病中發(fā)揮著重要作用?!拔覀冋故玖艘环N方法,通過這種方法,制藥商可以評(píng)估他們未來制劑中使用的賦形劑,并用真正無活性的等效分子替代生物活性化合物?!?
這個(gè)團(tuán)隊(duì)使用了兩種不同的方法。在加州大學(xué)舊金山分校,Shoichet的團(tuán)隊(duì)通過計(jì)算檢查了賦形劑分子,它們?cè)谖锢砩项愃朴诠睠hEMBL數(shù)據(jù)庫中不同人類蛋白質(zhì)的3117個(gè)已知生物結(jié)合伴侶。然后,研究小組通過計(jì)算將這些賦形劑和人類靶蛋白之間200萬種可能的相互作用減少到2萬種可能的化學(xué)相互作用。通過目測,研究人員與該大學(xué)藥理學(xué)教授Bryan Roth博士合作,確定了與人類靶蛋白相互作用可能性最高的69種賦形劑的子集,并通過實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中的實(shí)驗(yàn)測試了這些相互作用。北卡羅萊納州丘奇希爾和凱西賈科米尼博士,
這些實(shí)驗(yàn)確定了25種不同的生物相互作用,涉及19種賦形劑分子和12種具有重要藥理作用的人蛋白。
在NIBR的一組補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)中,研究人員針對(duì)一組涉及藥物誘導(dǎo)毒性的人類蛋白質(zhì)靶標(biāo)篩選了73種常用賦形劑,并定期用于測試候選藥物的安全性。他們確定了32種賦形劑與這些人類安全目標(biāo)之間的另外109種相互作用。
第一作者約書亞波特爾博士說:“我們的研究旨在擴(kuò)展軼事證據(jù),并表明賦形劑可能是某些藥物制劑中意外生理效應(yīng)的罪魁禍?zhǔn)住!泵商乩麪朚olecular預(yù)報(bào)員Inc .的研究人員表示:“發(fā)現(xiàn)幾十年來一直被視為“無活性”化合物的化合物的新特性并不令人驚訝,但看到其中一些分子的功效令人驚訝,尤其是考慮到有時(shí)在典型藥物配方中的使用量非常高?!?
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