惰性藥物的某些成分可能具有生物活性

加州大學(xué)舊金山分校藥學(xué)院和諾華研究所的研究人員進行的一項初步研究表明，普通藥物中的一些所謂惰性成分(如染料和防腐劑)可能具有生物活性，并可能導(dǎo)致意想不到的副作用。生物醫(yī)學(xué)研究(NIBR)。

大多數(shù)藥物按質(zhì)量計只含有相對少量的活性藥物成分(例如泰諾和其他藥物中的對乙酰氨基酚)。任何給定藥丸、液體或注射劑的其余部分可以由包括防腐劑、染料、抗菌劑和其他稱為賦形劑的化合物在內(nèi)的成分組成。這些成分在確保安全有效地輸送藥物活性成分方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，并賦予了重要的品質(zhì)，如貨架穩(wěn)定性和根據(jù)顏色快速區(qū)分藥丸的能力。

由于賦形劑的長期使用歷史，或者因為它們在動物研究中不產(chǎn)生任何明顯的毒性，它們通常被認(rèn)為是無生物學(xué)活性的。然而，很少有研究尋找長期接觸這些化合物的微妙影響，或者它們?nèi)绾卧诜酶鞣N含有這些成分的藥物的人群中相互作用。

UCSF藥物化學(xué)系的研究員Brian Shoichet博士和NIBR臨床前安全概況的全球領(lǐng)導(dǎo)者Laszlo Urban博士開始懷疑所有這些物質(zhì)是否真的是惰性的，并聯(lián)合進行了研究。他們于2017年開始工作，他們的數(shù)據(jù)庫記錄了最容易獲得的純賦形劑。UCSF團隊已經(jīng)在易于使用的賦形劑瀏覽器中編輯了它們，該瀏覽器本身利用了更專業(yè)的美國食品和藥物管理局非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(IID)，并獲得了美國食品和藥物管理局資助的USSF-斯坦福監(jiān)管科學(xué)和創(chuàng)新卓越中心。

正如他們在2020年7月23日在線發(fā)表的一項新研究中報告的那樣，《科學(xué)》，研究人員系統(tǒng)地篩選了非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫中包含的3296種賦形劑，并確定了38種與134種重要人體酶和受體相互作用的賦形劑分子。

研究小組強調(diào)，他們的研究并沒有尋找對人類患者的實際影響，而只是旨在標(biāo)記可能對健康有負面影響的分子。有必要進一步研究他們列舉的例子，以了解它們?nèi)绾斡兄诎l(fā)現(xiàn)其中所含藥物的副作用。

Shoichet說：“這些數(shù)據(jù)表明，雖然許多賦形劑分子實際上是惰性的，但許多物質(zhì)對人類蛋白質(zhì)的影響可能以前沒有實現(xiàn)，人類蛋白質(zhì)在健康和疾病中發(fā)揮著重要作用。“我們展示了一種方法，通過這種方法，制藥商可以評估他們未來制劑中使用的賦形劑，并用真正無活性的等效分子替代生物活性化合物。”

這個團隊使用了兩種不同的方法。在加州大學(xué)舊金山分校，Shoichet的團隊通過計算檢查了賦形劑分子，它們在物理上類似于公共ChEMBL數(shù)據(jù)庫中不同人類蛋白質(zhì)的3117個已知生物結(jié)合伴侶。然后，研究小組通過計算將這些賦形劑和人類靶蛋白之間200萬種可能的相互作用減少到2萬種可能的化學(xué)相互作用。通過目測，研究人員與該大學(xué)藥理學(xué)教授Bryan Roth博士合作，確定了與人類靶蛋白相互作用可能性最高的69種賦形劑的子集，并通過實驗室培養(yǎng)皿中的實驗測試了這些相互作用。北卡羅萊納州丘奇希爾和凱西賈科米尼博士，

這些實驗確定了25種不同的生物相互作用，涉及19種賦形劑分子和12種具有重要藥理作用的人蛋白。

在NIBR的一組補充實驗中，研究人員針對一組涉及藥物誘導(dǎo)毒性的人類蛋白質(zhì)靶標(biāo)篩選了73種常用賦形劑，并定期用于測試候選藥物的安全性。他們確定了32種賦形劑與這些人類安全目標(biāo)之間的另外109種相互作用。

第一作者約書亞波特爾博士說：“我們的研究旨在擴展軼事證據(jù)，并表明賦形劑可能是某些藥物制劑中意外生理效應(yīng)的罪魁禍?zhǔn)?。”蒙特利爾Molecular預(yù)報員Inc .的研究人員表示：“發(fā)現(xiàn)幾十年來一直被視為“無活性”化合物的化合物的新特性并不令人驚訝，但看到其中一些分子的功效令人驚訝，尤其是考慮到有時在典型藥物配方中的使用量非常高?！?

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