新的聯(lián)合療法可以幫助治療常見突變的不可治愈的癌癥

長期以來，科學(xué)家們已經(jīng)知道，癌癥驅(qū)動的MAPK途徑的治療只對少數(shù)具有BRAF癌癥基因特異性突變的癌癥有效，這些最初對治療有反應(yīng)的癌癥通常最終會對治療產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致許多患者復(fù)發(fā)。

現(xiàn)在，美國加州大學(xué)洛杉磯分校Jonson綜合癌癥中心的科學(xué)家描述了一種新的聯(lián)合療法，它通過保持癌癥驅(qū)動蛋白處于死亡狀態(tài)來抑制MAPK通路。這兩種小分子的結(jié)合不僅具有治療BRAF突變黑色素瘤的潛力，還具有治療其他侵襲性亞型的潛力，包括黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等RAS基因或NF1基因常見突變的癌癥。

這項臨床前研究今天發(fā)表在美國癌癥研究協(xié)會雜志《癌癥發(fā)現(xiàn)》上，發(fā)現(xiàn)第二代RAF抑制劑(II型RAFi)聯(lián)合標準MEK抑制劑(MEKi)可以有效治療癌癥。這些突變也有助于克服針對特定BRAF突變的當(dāng)前護理標準治療的獲得性耐藥性。

戴維格芬學(xué)院醫(yī)學(xué)教授羅杰洛醫(yī)學(xué)博士說：“這項研究的目的是開發(fā)一種聯(lián)合治療方法，通過誘導(dǎo)持久的抗腫瘤反應(yīng)來幫助患有常見致命癌癥的人?！甭迳即壖又荽髮W(xué)醫(yī)學(xué)博士，洛杉磯加州大學(xué)強森綜合癌癥中心成員。“目前，MEK抑制劑本身只能提供有限的臨床益處，而目前以MAPK通路為靶點的聯(lián)合治療只能幫助部分具有特異性BRAF突變的癌癥患者。”

為了測試實驗組合的有效性，研究人員使用了患者來源的黑色素瘤、非小細胞肺癌、胰腺癌和結(jié)腸癌模型，以及模仿這些人類癌癥的小鼠腫瘤模型。該團隊評估了隨著時間的推移，RAFi II和MEKi的組合如何影響癌細胞和機體抗癌免疫細胞或T細胞中的MAPK通路，從而通過抑制耐藥克隆實現(xiàn)長期應(yīng)答。

下一代組合通過兩種獨特的機制發(fā)揮作用，可以抑制耐藥克隆。首先，這兩個小分子將MAPK信號通路中的RAF和MEK蛋白鎖成緊密復(fù)合物，這是不尋常的。一般來說，這一途徑中的分子接觸并離開，發(fā)出促進生長的信號。將這些分子保持在一起可以使藥物有效且永久地阻斷MAPK通路。

大衛(wèi)戴維格芬的助理副教授加廷莫里索博士說：“令人驚訝的是，這兩種藥物可以結(jié)合這兩種蛋白質(zhì)中的每一種，并將它們與癌細胞內(nèi)進一步傳播的信號隔離開來。加州大學(xué)洛杉磯醫(yī)學(xué)院。

其次，這種組合可以防止腫瘤中殺傷性T細胞的耗竭，促進T細胞的克隆擴增，這是一種重要的免疫機制，使免疫治療(如抗PD-1/L1)在出現(xiàn)以下情況時能夠有效地攻擊腫瘤：與MAPK靶向治療相結(jié)合。

莫里索說：“這種組合出人意料地將殺傷T細胞保留在腫瘤內(nèi)部，這使它們能夠找到耐藥腫瘤克隆。”“對T細胞的有益作用為MAPK靶向治療和抗PD-1/L1免疫檢查點治療的結(jié)合鋪平了道路?！?

II型RAFI和MEKi的組合目前正在黑色素瘤和其他實體癌(如非小細胞肺癌)的兩項臨床試驗中進行測試。

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