精神障礙的獨(dú)特性可歸因于基因閱讀的差?

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的研究人員“深入研究”了大腦的轉(zhuǎn)錄組。

一項(xiàng)新的研究表明，基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)的差異(從DNA中復(fù)制的閱讀有助于維持和構(gòu)建我們的細(xì)胞)可能是理解具有共同遺傳危險(xiǎn)因素的精神障礙如何導(dǎo)致不同的發(fā)作模式、癥狀和病程的關(guān)鍵。和疾病反應(yīng)。

這項(xiàng)由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家精神健康研究所(NIMH)的研究人員進(jìn)行的研究結(jié)果發(fā)表在《神經(jīng)心理藥理學(xué)》雜志上。

這項(xiàng)研究的資深作者和研究負(fù)責(zé)人、醫(yī)學(xué)博士弗朗西斯麥克馬洪(Francis McMahon)說(shuō)：“精神分裂癥、雙相情感障礙和重度抑郁癥等主要精神疾病有共同的遺傳根源，但每種疾病在每個(gè)人身上都有不同的表現(xiàn)?！比祟愡z傳學(xué)系，國(guó)家醫(yī)學(xué)研究院內(nèi)部研究項(xiàng)目的一部分?！氨M管基因相似，我們?nèi)匀幌胙芯繛槭裁醇膊?huì)表現(xiàn)出不同的原因?！?

馬宏和他的同事懷疑大腦的轉(zhuǎn)錄組可能有一些線索。人類基因組由脫氧核糖核酸組成，脫氧核糖核酸包含有助于維護(hù)和構(gòu)建我們細(xì)胞的指令。您必須閱讀這些說(shuō)明，然后將其復(fù)制到所謂的“成績(jī)單”中，然后才能執(zhí)行它們。重要的是，許多不同的轉(zhuǎn)錄本可以從一個(gè)基因中復(fù)制，從而產(chǎn)生各種蛋白質(zhì)和其他輸出。轉(zhuǎn)錄組是在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的完整轉(zhuǎn)錄組。

研究人員使用尸檢組織樣本檢查了200名被診斷患有精神分裂癥、雙相情感障礙、重度抑郁癥或沒有已知精神疾病的人的大腦轉(zhuǎn)錄組。研究人員檢查了舌下前扣帶皮層中表達(dá)的基因和轉(zhuǎn)錄本?？蹘邮菂⑴c情緒障礙、獎(jiǎng)勵(lì)、沖動(dòng)控制和情緒調(diào)節(jié)的大腦部分。大腦樣本來(lái)自NIMH的大腦采集核心，由NIMH論文資深合著者芭芭拉利普斯卡博士策劃。

為了增加檢測(cè)稀有轉(zhuǎn)錄物的概率，研究人員對(duì)轉(zhuǎn)錄物測(cè)序的分辨率大約是以前研究中使用的分辨率的四倍。與早期相同方法、分辨率較低的研究相比，該技術(shù)可以識(shí)別多1.5倍的轉(zhuǎn)錄本，證明該測(cè)序方法可以拾取許多原本會(huì)遺漏的轉(zhuǎn)錄本。

研究人員發(fā)現(xiàn)，有精神障礙的個(gè)體和沒有精神障礙的個(gè)體之間的基因表達(dá)差異只有中等程度。然而，當(dāng)他們專注于成績(jī)單時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)兩組之間的差異是原來(lái)的兩到三倍。當(dāng)研究人員比較兩組患有精神障礙(如雙相情感障礙和精神分裂癥、抑郁癥和精神分裂癥，或抑郁癥和雙相情感障礙)的人的轉(zhuǎn)錄本時(shí)，最明顯的差異就會(huì)出現(xiàn)。

馬霍博士說(shuō)：“當(dāng)我們?cè)谵D(zhuǎn)錄水平分析中比較疾病時(shí)，我們看到了明顯的差異?！薄按蠖鄶?shù)不同表達(dá)(較高水平和較低水平)的轉(zhuǎn)錄物在不同疾病的患者中表達(dá)方向相反。在情緒障礙患者中，一些轉(zhuǎn)錄物表達(dá)方向相同，而在精神分裂癥患者中，它們表達(dá)方向相反。”

例如，精神分裂癥患者大腦樣本中的基因SMARCA2(自閉癥譜系障礙的一種已知風(fēng)險(xiǎn)基因，調(diào)節(jié)對(duì)神經(jīng)元發(fā)育重要的許多其他基因的表達(dá))的獨(dú)特轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)不同于雙相情感障礙患者的樣本。

在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中，基因指令的某些部分可能被保留或保留。研究人員發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)這種包含和排除的常見遺傳變異，稱為剪接數(shù)量性狀基因座(sQTL)，可能在每種疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)中發(fā)揮重要作用。

麥克馬洪說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)，不同疾病之間基因表達(dá)的細(xì)微差異反映了轉(zhuǎn)錄水平上更明顯和診斷特異性的變化。”“一個(gè)細(xì)胞可以表達(dá)同一基因的許多不同轉(zhuǎn)錄物，從而產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)，并可能導(dǎo)致不同的疾病過(guò)程?！?

需要更多的研究來(lái)更好地了解不同轉(zhuǎn)錄物的功能、選擇性剪接的時(shí)機(jī)以及特定腦區(qū)和細(xì)胞類型中轉(zhuǎn)錄物的差異。然而，目前的研究揭示了理解成績(jī)單水平差異的重要性，從而充分理解為什么精神障礙在發(fā)作、進(jìn)展和癥狀上是不同的。

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