新工具闡明了細(xì)胞成分被忽視的關(guān)鍵作用背后的機(jī)制

普林斯頓大學(xué)的研究人員創(chuàng)造了一種新的工具，利用光來(lái)探索細(xì)胞行為的奧秘，并發(fā)現(xiàn)了稱(chēng)為無(wú)膜細(xì)胞器的細(xì)胞成分的形成，以及這些細(xì)胞器在細(xì)胞中發(fā)揮的關(guān)鍵作用。

在11月29日發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的兩篇論文中，普林斯頓各個(gè)部門(mén)的研究人員報(bào)道了導(dǎo)致無(wú)膜細(xì)胞器形成的條件以及這種形成對(duì)細(xì)胞DNA的影響。

化學(xué)工程副教授、研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人Clifford Brangwynne表示，從研究結(jié)果來(lái)看，研究中使用的兩個(gè)光束系統(tǒng)的發(fā)展至少和長(zhǎng)期一樣重要。研究人員開(kāi)發(fā)的工具使科學(xué)家能夠準(zhǔn)確檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)相分離的過(guò)程——混亂的液體物質(zhì)轉(zhuǎn)化為功能性細(xì)胞隔間，稱(chēng)為無(wú)膜細(xì)胞器。

長(zhǎng)期被忽視的是，事實(shí)證明這些細(xì)胞器在人類(lèi)健康中起著關(guān)鍵作用。例如，液體樣稠度的喪失與包括癌癥、阿爾茨海默病和肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)在內(nèi)的疾病有關(guān)。布蘭文實(shí)驗(yàn)室先前的工作表明，無(wú)膜細(xì)胞器在細(xì)胞生長(zhǎng)中起著重要作用。最近的兩篇細(xì)胞論文之一證明，它們也影響控制細(xì)胞行為的基因。

“我們最近開(kāi)發(fā)的這些控制細(xì)胞內(nèi)相變的技術(shù)系統(tǒng)應(yīng)該被證明是基礎(chǔ)研究的有力工具，并有許多應(yīng)用，尤其是在人類(lèi)健康方面，”Brangwynne說(shuō)，他也是霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員。

在第一個(gè)項(xiàng)目中，研究人員開(kāi)發(fā)了一個(gè)名為Corelets的工具，并使用它來(lái)創(chuàng)建驅(qū)動(dòng)細(xì)胞相分離的蛋白質(zhì)濃度的定量描述。因?yàn)榈鞍踪|(zhì)的濃度有助于調(diào)節(jié)無(wú)膜細(xì)胞器的組裝，所以稱(chēng)為相圖的描述將有助于研究人員研究細(xì)胞器在細(xì)胞某些局部區(qū)域的機(jī)制，而不是在其他區(qū)域。反過(guò)來(lái)，這可能會(huì)指出修復(fù)有缺陷的蛋白質(zhì)組裝的方法。

Corelet系統(tǒng)使用基因工程光敏蛋白。當(dāng)暴露在光線(xiàn)下時(shí)，它們會(huì)變形并改變它們的行為。蛋白質(zhì)，在這種情況下是人類(lèi)血液中稱(chēng)為鐵蛋白的蛋白質(zhì)，聚集成一個(gè)微小的球體。暴露在藍(lán)光下會(huì)導(dǎo)致其他蛋白質(zhì)附著在鐵蛋白球上。通過(guò)改變一些參數(shù)，研究人員可以使用這種技術(shù)來(lái)觸發(fā)細(xì)胞不同區(qū)域的相分離。

“通過(guò)這些光激活工具，我們獲得了前所未有的洞察力來(lái)控制細(xì)胞中的相變，”博士后研究員、Corelets論文的第一作者丹布拉查說(shuō)。

在第二篇論文中，研究人員研究了無(wú)膜細(xì)胞器的形成如何影響細(xì)胞核。研究人員使用了第二種稱(chēng)為CasDrop的工具來(lái)研究染色質(zhì)，染色質(zhì)是細(xì)胞核中脫氧核糖核酸、核糖核酸和蛋白質(zhì)的混合物。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞核中形成無(wú)膜細(xì)胞器時(shí)，它們會(huì)以意想不到的方式使染色質(zhì)變形。他們發(fā)現(xiàn)液滴可以推出不需要的基因，但它們可以同時(shí)收集特定的目標(biāo)基因。因此，液滴可以像小型機(jī)械活動(dòng)機(jī)器一樣重建基因組。

CasDrop系統(tǒng)是基于革命性的基因編輯技術(shù)CRISPR，它使用名為Cas9的蛋白質(zhì)機(jī)器來(lái)解決細(xì)胞中的特定基因。Brangwynne和他的同事將Cas9設(shè)計(jì)成一個(gè)平臺(tái)。光激活后，其他蛋白質(zhì)與基因結(jié)合并局部分離，在染色質(zhì)上形成少量露水。

CasDrop論文的合著者是博士后研究員申永達(dá)和化學(xué)博士生張一車(chē)。

諾貝爾獎(jiǎng)獲得者、麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所教授菲利普夏普說(shuō)，這項(xiàng)研究的結(jié)果正在促進(jìn)我們對(duì)無(wú)膜細(xì)胞器的理解。

夏普說(shuō)：“Brangwynne和他的同事發(fā)明了一種新方法，研究蛋白質(zhì)之間的相互作用如何在活細(xì)胞中動(dòng)態(tài)形成凝塊和相變特征?！斑@兩篇論文突出了物理學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)之間的界面上令人興奮的發(fā)現(xiàn)，這將為癌癥和阿爾茨海默病等疾病帶來(lái)新的治療方法。”

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