基因特征識(shí)別轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療抵抗的驅(qū)動(dòng)因素

由貝勒醫(yī)學(xué)院科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)多機(jī)構(gòu)研究小組發(fā)現(xiàn)了一種遺傳特征，可以識(shí)別晚期雌激素受體陽性 (ER+) 乳腺癌不良結(jié)果的驅(qū)動(dòng)因素，有朝一日可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)患者的個(gè)性化治療。

24 基因標(biāo)記檢測(cè) ER 基因中突變和易位的存在，這些突變和易位賦予腫瘤獨(dú)立于雌激素生長(zhǎng)的能力，因此對(duì)目前旨在破壞雌激素驅(qū)動(dòng)的癌癥生長(zhǎng)的療法不敏感。這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在癌癥研究，美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)的雜志，提供了新的策略來改進(jìn)乳腺癌的診斷，可以幫助指導(dǎo)腫瘤特異性的治療更精確的選擇。

“大約 80% 的乳腺癌依賴于雌激素的生長(zhǎng)。這種激素通過結(jié)合到ER促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，”通訊作者說博士馬修J.埃利斯的教授和主任萊斯特和蘇·史密斯乳腺中心和捷學(xué)者在貝勒。

破壞雌激素-ER 相互作用是一種關(guān)鍵的治療方法。他莫昔芬和氟維司群等藥物以這種方式靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，但腫瘤細(xì)胞學(xué)會(huì)逃避這種攻擊并對(duì)這些藥物產(chǎn)生抗藥性。

“ER+ 乳腺癌細(xì)胞逃避治療的主要方式之一是產(chǎn)生突變的 ER，這些 ER 不再能被靶向 ER 的癌癥藥物識(shí)別和靶向，”第一作者、埃利斯實(shí)驗(yàn)室的研究生徐旭說。

該團(tuán)隊(duì)一直在研究ESR1基因易位，這指的是 ER 基因?qū)⑵洳糠中蛄信c來自另一個(gè)基因的遺傳信息交換。ER 基因易位產(chǎn)生嵌合 ER 蛋白，這意味著該蛋白質(zhì)僅包含 ER 蛋白的一半，另一半來自不同的蛋白質(zhì)。一些 ER 嵌合體是突變 ERs 的極端版本??，因?yàn)榕c雌激素結(jié)合的同一區(qū)域的藥物結(jié)合區(qū)域完全被源自另一種蛋白質(zhì)的區(qū)域取代，藥物和雌激素都不能結(jié)合該區(qū)域。這些 ER 嵌合體在沒有激素的情況下引發(fā)癌癥活動(dòng)。

“并非所有的 ER 易位都是活躍的——有些會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移和對(duì)治療的抵抗，但有些則不會(huì)，”郭說。“為了能夠確定任何特定的ESR1易位是否可以促進(jìn)疾病進(jìn)展，我們開發(fā)了一種診斷遺傳特征，可以檢測(cè)活性 ESR1 嵌合蛋白的存在。”

在美國(guó)國(guó)家癌癥研究所 PDXnet 項(xiàng)目的支持下，該團(tuán)隊(duì)使用基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)對(duì) 20 個(gè) ER+ 患者來源腫瘤的小鼠模型進(jìn)行了注釋，這些模型顯示出對(duì)雌激素的生長(zhǎng)有不同程度的依賴。在這個(gè)數(shù)據(jù)集中，一個(gè) 24 個(gè)基因的特征檢測(cè)到一個(gè)活躍的ESR1融合的存在，但有趣的是ESR1 中也有常見的點(diǎn)突變。這些發(fā)現(xiàn)在來自人類轉(zhuǎn)移性乳腺癌隊(duì)列的數(shù)據(jù)中得到了復(fù)制。因此，該團(tuán)隊(duì)將他們的 24 個(gè)基因特征稱為“突變或易位雌激素受體 Alpha”的 MOTERA 評(píng)分。

這些發(fā)現(xiàn)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有重要意義，因?yàn)樗鼈兛梢蕴峁┯嘘P(guān)腫瘤的具體細(xì)節(jié)，可以指導(dǎo)醫(yī)生選擇更有效的治療方法。

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