基因特征識別轉移性乳腺癌治療抵抗的驅動因素

由貝勒醫(yī)學院科學家領導的一個多機構研究小組發(fā)現(xiàn)了一種遺傳特征，可以識別晚期雌激素受體陽性 (ER+) 乳腺癌不良結果的驅動因素，有朝一日可能會導致對患者的個性化治療。

24 基因標記檢測 ER 基因中突變和易位的存在，這些突變和易位賦予腫瘤獨立于雌激素生長的能力，因此對目前旨在破壞雌激素驅動的癌癥生長的療法不敏感。這項研究結果發(fā)表在癌癥研究，美國癌癥研究協(xié)會的雜志，提供了新的策略來改進乳腺癌的診斷，可以幫助指導腫瘤特異性的治療更精確的選擇。

“大約 80% 的乳腺癌依賴于雌激素的生長。這種激素通過結合到ER促進腫瘤的生長，”通訊作者說博士馬修J.埃利斯的教授和主任萊斯特和蘇·史密斯乳腺中心和捷學者在貝勒。

破壞雌激素-ER 相互作用是一種關鍵的治療方法。他莫昔芬和氟維司群等藥物以這種方式靶向內質網，但腫瘤細胞學會逃避這種攻擊并對這些藥物產生抗藥性。

“ER+ 乳腺癌細胞逃避治療的主要方式之一是產生突變的 ER，這些 ER 不再能被靶向 ER 的癌癥藥物識別和靶向，”第一作者、埃利斯實驗室的研究生徐旭說。

該團隊一直在研究ESR1基因易位，這指的是 ER 基因將其部分序列與來自另一個基因的遺傳信息交換。ER 基因易位產生嵌合 ER 蛋白，這意味著該蛋白質僅包含 ER 蛋白的一半，另一半來自不同的蛋白質。一些 ER 嵌合體是突變 ERs 的極端版本??，因為與雌激素結合的同一區(qū)域的藥物結合區(qū)域完全被源自另一種蛋白質的區(qū)域取代，藥物和雌激素都不能結合該區(qū)域。這些 ER 嵌合體在沒有激素的情況下引發(fā)癌癥活動。

“并非所有的 ER 易位都是活躍的——有些會導致轉移和對治療的抵抗，但有些則不會，”郭說。“為了能夠確定任何特定的ESR1易位是否可以促進疾病進展，我們開發(fā)了一種診斷遺傳特征，可以檢測活性 ESR1 嵌合蛋白的存在。”

在美國國家癌癥研究所 PDXnet 項目的支持下，該團隊使用基因組學和轉錄組學對 20 個 ER+ 患者來源腫瘤的小鼠模型進行了注釋，這些模型顯示出對雌激素的生長有不同程度的依賴。在這個數(shù)據集中，一個 24 個基因的特征檢測到一個活躍的ESR1融合的存在，但有趣的是ESR1 中也有常見的點突變。這些發(fā)現(xiàn)在來自人類轉移性乳腺癌隊列的數(shù)據中得到了復制。因此，該團隊將他們的 24 個基因特征稱為“突變或易位雌激素受體 Alpha”的 MOTERA 評分。

這些發(fā)現(xiàn)在精準醫(yī)學領域具有重要意義，因為它們可以提供有關腫瘤的具體細節(jié)，可以指導醫(yī)生選擇更有效的治療方法。

標簽：