超越DNA以全新的視角看待癌癥

加州大學舊金山分校和加州大學圣地亞哥分校的研究人員已經(jīng)繪制出涉及兩種癌癥的數(shù)百種突變?nèi)绾斡绊懽鳛榧膊”澈笞罱K參與者的蛋白質(zhì)的活性。這項工作指出了確定新的精確治療方法的方法，這些治療方法可以避免當前化療常見的副作用。

“這是一種全新的癌癥研究方法，”加州大學舊金山分校定量生物科學研究所所長NevanKrogan博士和加州大學圣地亞哥分校教授TreyIdeker博士說，他是共同資深作者。醫(yī)學院，關(guān)于2021年9月30日發(fā)表在《科學》雜志上的三篇相關(guān)論文。“我們意識到我們需要另一種方式來看待癌癥，超越DNA。”

Krogan和Ideker著眼于蛋白質(zhì)，它們在體內(nèi)執(zhí)行絕大多數(shù)功能，并且呈現(xiàn)出遠遠超過我們基因的多種形式，從而提供了對癌癥潛在活動的更廣泛的了解。

Ideker說：“我們正在將關(guān)于癌癥的討論從單個基因提升到蛋白質(zhì)，使我們能夠研究我們在患者身上看到的不同突變?nèi)绾螌Φ鞍踪|(zhì)功能產(chǎn)生相同的影響，”他指出這項工作代表了新的技術(shù)能力以更精確的方式解釋效應(yīng)突變。“我們已經(jīng)制作了第一張通過蛋白質(zhì)之間相互作用的鏡頭觀察癌癥的地圖。”

繪制這些影響的努力，被稱為癌細胞圖譜計劃(CCMI)，正在以巨大的規(guī)模揭示疾病背后的遺傳模式和組織原則以及潛在的新方法來解決它。

該團隊的新研究詳細描述了該方法，并強調(diào)了將其應(yīng)用于乳腺癌和頭頸部癌癥時的發(fā)現(xiàn)。

從基因突變到它們引起的蛋白質(zhì)破壞

我們的基因包含構(gòu)建蛋白質(zhì)的指令。然后與其他蛋白質(zhì)相互作用，幾乎總是在稱為復合物的大群體中。這些蛋白質(zhì)復合物通常調(diào)節(jié)活動或打開或關(guān)閉功能。如果潛在基因發(fā)生突變，產(chǎn)生的蛋白質(zhì)復合物也會發(fā)生突變。

這些基因突變會影響由此產(chǎn)生的蛋白質(zhì)復合物發(fā)揮作用的效果。例如，兩種蛋白質(zhì)之間的特定相互作用可能對修復受損的DNA至關(guān)重要。如果這些蛋白質(zhì)之一的突變版本與正常形狀不同，它可能無法與另一種蛋白質(zhì)正確相互作用，并且DNA可能無法修復，從而導致癌癥。

目前，醫(yī)生將少數(shù)突變基因視為生物標志物——可量化的指標，例如表示身體狀況的特定分子的存在——以幫助他們確定特定的抗癌藥物是否可能使患者受益，艾德克說。

“問題是我們只發(fā)現(xiàn)了一些基因，我們可以用這種方式來幫助指導FDA批準的藥物的處方，”他說。“我們的研究提供了一個新的生物標志物定義，不是基于單個基因或蛋白質(zhì)，而是基于大型的多蛋白質(zhì)復合物。”

繪制蛋白質(zhì)突變圖

Krogan說，有一部分基因通常在癌癥中發(fā)生突變，這些基因中的每一個都可以以數(shù)百種不同的方式發(fā)生突變。此外，特定蛋白質(zhì)的功能在不同類型的細胞中可能不同，因此乳腺癌細胞中的突變對蛋白質(zhì)復合物的影響可能與喉部細胞中相同突變的影響不同。

CCMI的目標是繪制由大約60個通常與乳腺癌或頭頸癌相關(guān)的基因形成的蛋白質(zhì)復合物群圖，并了解每個基因在健康細胞中的樣子。除了這項工作，他還繪制了蛋白質(zhì)復合物如何受到兩種癌細胞系中數(shù)百個基因突變影響的圖譜。

這樣做帶來了巨大的計算挑戰(zhàn)。CCMI合作使該團隊能夠使用先進和新穎的數(shù)據(jù)分析來揭示突變是否影響蛋白質(zhì)之間的相互作用，以及影響的程度。

“這種細節(jié)向我們展示了現(xiàn)有藥物的效果如何，或者解釋了為什么它不起作用，”艾德克說。

作者說，這些廣泛的蛋白質(zhì)相互作用圖譜最強大的方面是它們可以為許多其他條件提供同樣的啟示。例如，他們還致力于類似的研究精神和神經(jīng)退行性疾病以及傳染病中的蛋白質(zhì)相互作用。

Ideker和Krogan將CCMI合作視為這種方法背后的真正力量源泉。

“我們不僅在不同的基因和蛋白質(zhì)之間建立聯(lián)系，而且在不同的人和不同的學科之間建立聯(lián)系，”克羅根說。這些合作建立了一個基礎(chǔ)設(shè)施，使團隊能夠整合一系列信息，并突破將數(shù)據(jù)科學應(yīng)用于復雜疾病的可能性。

“我們處于完美的位置，可以在各個層面利用這場革命。”克羅根說。“我現(xiàn)在非常興奮。我們可以對癌癥造成如此大的傷害。”

Krogan和Ideker是這三篇論文的共同資深作者。第一作者是加州大學舊金山分校的DanielleSwaney博士和MinkyuKim博士，碩士以及范正博士。和UCSD的MarcusKelly博士有關(guān)作者的更多信息，請參閱研究。

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