超越DNA以全新的視角看待癌癥

加州大學(xué)舊金山分校和加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員已經(jīng)繪制出涉及兩種癌癥的數(shù)百種突變?nèi)绾斡绊懽鳛榧膊”澈笞罱K參與者的蛋白質(zhì)的活性。這項(xiàng)工作指出了確定新的精確治療方法的方法，這些治療方法可以避免當(dāng)前化療常見的副作用。

“這是一種全新的癌癥研究方法，”加州大學(xué)舊金山分校定量生物科學(xué)研究所所長NevanKrogan博士和加州大學(xué)圣地亞哥分校教授TreyIdeker博士說，他是共同資深作者。醫(yī)學(xué)院，關(guān)于2021年9月30日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的三篇相關(guān)論文。“我們意識(shí)到我們需要另一種方式來看待癌癥，超越DNA。”

Krogan和Ideker著眼于蛋白質(zhì)，它們?cè)隗w內(nèi)執(zhí)行絕大多數(shù)功能，并且呈現(xiàn)出遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過我們基因的多種形式，從而提供了對(duì)癌癥潛在活動(dòng)的更廣泛的了解。

Ideker說：“我們正在將關(guān)于癌癥的討論從單個(gè)基因提升到蛋白質(zhì)，使我們能夠研究我們?cè)诨颊呱砩峡吹降牟煌蛔內(nèi)绾螌?duì)蛋白質(zhì)功能產(chǎn)生相同的影響，”他指出這項(xiàng)工作代表了新的技術(shù)能力以更精確的方式解釋效應(yīng)突變。“我們已經(jīng)制作了第一張通過蛋白質(zhì)之間相互作用的鏡頭觀察癌癥的地圖。”

繪制這些影響的努力，被稱為癌細(xì)胞圖譜計(jì)劃(CCMI)，正在以巨大的規(guī)模揭示疾病背后的遺傳模式和組織原則以及潛在的新方法來解決它。

該團(tuán)隊(duì)的新研究詳細(xì)描述了該方法，并強(qiáng)調(diào)了將其應(yīng)用于乳腺癌和頭頸部癌癥時(shí)的發(fā)現(xiàn)。

從基因突變到它們引起的蛋白質(zhì)破壞

我們的基因包含構(gòu)建蛋白質(zhì)的指令。然后與其他蛋白質(zhì)相互作用，幾乎總是在稱為復(fù)合物的大群體中。這些蛋白質(zhì)復(fù)合物通常調(diào)節(jié)活動(dòng)或打開或關(guān)閉功能。如果潛在基因發(fā)生突變，產(chǎn)生的蛋白質(zhì)復(fù)合物也會(huì)發(fā)生突變。

這些基因突變會(huì)影響由此產(chǎn)生的蛋白質(zhì)復(fù)合物發(fā)揮作用的效果。例如，兩種蛋白質(zhì)之間的特定相互作用可能對(duì)修復(fù)受損的DNA至關(guān)重要。如果這些蛋白質(zhì)之一的突變版本與正常形狀不同，它可能無法與另一種蛋白質(zhì)正確相互作用，并且DNA可能無法修復(fù)，從而導(dǎo)致癌癥。

目前，醫(yī)生將少數(shù)突變基因視為生物標(biāo)志物——可量化的指標(biāo)，例如表示身體狀況的特定分子的存在——以幫助他們確定特定的抗癌藥物是否可能使患者受益，艾德克說。

“問題是我們只發(fā)現(xiàn)了一些基因，我們可以用這種方式來幫助指導(dǎo)FDA批準(zhǔn)的藥物的處方，”他說。“我們的研究提供了一個(gè)新的生物標(biāo)志物定義，不是基于單個(gè)基因或蛋白質(zhì)，而是基于大型的多蛋白質(zhì)復(fù)合物。”

繪制蛋白質(zhì)突變圖

Krogan說，有一部分基因通常在癌癥中發(fā)生突變，這些基因中的每一個(gè)都可以以數(shù)百種不同的方式發(fā)生突變。此外，特定蛋白質(zhì)的功能在不同類型的細(xì)胞中可能不同，因此乳腺癌細(xì)胞中的突變對(duì)蛋白質(zhì)復(fù)合物的影響可能與喉部細(xì)胞中相同突變的影響不同。

CCMI的目標(biāo)是繪制由大約60個(gè)通常與乳腺癌或頭頸癌相關(guān)的基因形成的蛋白質(zhì)復(fù)合物群圖，并了解每個(gè)基因在健康細(xì)胞中的樣子。除了這項(xiàng)工作，他還繪制了蛋白質(zhì)復(fù)合物如何受到兩種癌細(xì)胞系中數(shù)百個(gè)基因突變影響的圖譜。

這樣做帶來了巨大的計(jì)算挑戰(zhàn)。CCMI合作使該團(tuán)隊(duì)能夠使用先進(jìn)和新穎的數(shù)據(jù)分析來揭示突變是否影響蛋白質(zhì)之間的相互作用，以及影響的程度。

“這種細(xì)節(jié)向我們展示了現(xiàn)有藥物的效果如何，或者解釋了為什么它不起作用，”艾德克說。

作者說，這些廣泛的蛋白質(zhì)相互作用圖譜最強(qiáng)大的方面是它們可以為許多其他條件提供同樣的啟示。例如，他們還致力于類似的研究精神和神經(jīng)退行性疾病以及傳染病中的蛋白質(zhì)相互作用。

Ideker和Krogan將CCMI合作視為這種方法背后的真正力量源泉。

“我們不僅在不同的基因和蛋白質(zhì)之間建立聯(lián)系，而且在不同的人和不同的學(xué)科之間建立聯(lián)系，”克羅根說。這些合作建立了一個(gè)基礎(chǔ)設(shè)施，使團(tuán)隊(duì)能夠整合一系列信息，并突破將數(shù)據(jù)科學(xué)應(yīng)用于復(fù)雜疾病的可能性。

“我們處于完美的位置，可以在各個(gè)層面利用這場(chǎng)革命。”克羅根說。“我現(xiàn)在非常興奮。我們可以對(duì)癌癥造成如此大的傷害。”

Krogan和Ideker是這三篇論文的共同資深作者。第一作者是加州大學(xué)舊金山分校的DanielleSwaney博士和MinkyuKim博士，碩士以及范正博士。和UCSD的MarcusKelly博士有關(guān)作者的更多信息，請(qǐng)參閱研究。

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