研究人員發(fā)現(xiàn)如何比較被治療根除和抵抗治療的癌細胞基因組變化

由坦佩雷大學和東芬蘭大學的研究人員領(lǐng)導的一個國際團隊發(fā)現(xiàn)，如何比較被治療根除和抵抗治療的癌細胞的基因組變化，可用于確定前列腺癌治療的分子靶點。

“亞克隆根除分析確定了增強癌癥治療的目標，并揭示了 L1 逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座作為癌癥異質(zhì)性的動態(tài)來源”的研究，由東芬蘭大學的學院研究員Kirsi Ketola和芬蘭坦佩雷大學的Steven Bova教授領(lǐng)導。在這項研究中，研究人員引入了差異亞克隆根除和耐藥性分析 (DSER)，這是一種開發(fā)方法，用于確定改進前列腺癌治療的分子靶點。

該方法對來自患者的治療前和治療后樣本中根除和耐藥癌細胞的基因組特征進行了直接比較。該研究利用一名轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者“A34”來證明 DSER 方法的實用性和潛力。

患者 A34 之前由 Bova 教授及其團隊在2020 年的Nature Communications工作中進行了研究(Woodcock 等人)，并且是第一個通過實體瘤治療而根除癌細胞的案例。

“在 A34 情況下執(zhí)行 DSER 使我們發(fā)現(xiàn)了他根除的癌細胞中DNA 修復基因FANCI和EYA4 的變化，這些變化可能使它們對化療敏感，”Bova 教授描述道。

“在未來，使用針對通過 DSER 鑒定的基因的藥物可以幫助確?；颊唧w內(nèi)的所有癌細胞仍然對治療敏感。”

使用 DSER 鑒定的基因之一EYA4與 A34 癌癥進化過程中相鄰的 LINE-1 (L1) 轉(zhuǎn)座子插入相關(guān)，這引發(fā)了圍繞治療在 L1 激活中的作用的問題。該團隊利用前列腺癌細胞系來研究雄激素剝奪和化療治療是否可能負責激活 L1，從而有助于根除癌細胞或?qū)χ委煯a(chǎn)生抗性。

“我們很高興地發(fā)現(xiàn)卡鉑和恩雜魯胺在 LNCaP 和 VCaP 中都開啟了 L1 轉(zhuǎn)座子機制，但在 PC-3 和 22Rv1 前列腺癌細胞系中卻沒有，”Ketola 博士說。

“LNCaP 和 VCaP 中的 L1 激活可以被抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物疊氮胸苷進一步抑制，這告訴我們現(xiàn)有的藥物可用于在體外操縱 L1 活性。”

此外，研究人員還在其他腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)了 L1 激活的證據(jù)，例如在閹割后患者來源的異種移植模型和化療后頭頸癌細胞中。這表明響應(yīng)治療的 L1 激活擴展到臨床患者樣本，盡管需要進一步研究來確定這種情況的程度。

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