研究確定了治療肥胖全身炎癥的潛在靶點(diǎn)

由芝加哥大學(xué)和印第安納大學(xué)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究確定，一種名為 elF5A 的蛋白質(zhì)對(duì)于肥胖患者巨噬細(xì)胞的炎癥是必不可少的。阻斷 DHPS(一種修飾和激活 elF5A 的酶)可減少小鼠的炎癥并改善血糖控制。該研究于 9 月 7 日發(fā)表在Cell Metabolism 上。

DHPS 是一種保守的蛋白質(zhì)，這意味著它存在于從細(xì)菌到人類(lèi)的許多不同動(dòng)物物種中。它主要在酵母和其他培養(yǎng)細(xì)胞中進(jìn)行了研究。雖然醫(yī)學(xué)博士 Rhagu Mimira 的實(shí)驗(yàn)室多年來(lái)一直研究 DHPS，但對(duì)其在炎癥或肥胖中的作用知之甚少。“當(dāng)我作為博士后加入實(shí)驗(yàn)室時(shí)，我很想知道 DHS 通路是否可以成為促進(jìn)胰腺炎癥的共同線(xiàn)索，正如 Mirmira 博士的實(shí)驗(yàn)室所表明的那樣，以及在脂肪組織繼發(fā)炎癥的背景下， ”印第安納大學(xué)前博士后學(xué)者 Emily Anderson-Baucum 博士說(shuō)。

研究人員專(zhuān)注于對(duì) e1F5A 蛋白的下游影響，DHPS 通過(guò)修飾賴(lài)氨酸來(lái)激活該蛋白，以生成一種稱(chēng)為 hypusine 的稀有氨基酸。一旦被激活，elF5A 就會(huì)影響 mRNA 的翻譯，從而影響細(xì)胞增殖、分化和凋亡等過(guò)程。重要的是，elF5A 與炎癥相關(guān) mRNA 的翻譯有關(guān)。mRNA 的翻譯方式會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的蛋白質(zhì)，進(jìn)而影響細(xì)胞的功能。

“ElF5A 在其他蛋白質(zhì)的生產(chǎn)中很重要，因?yàn)樗鼘?duì) mRNA 翻譯有影響，但它只在細(xì)胞處于壓力下時(shí)才會(huì)這樣做，”芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)教授 Mirmira 說(shuō)。“這通常實(shí)際上是保護(hù)性的，但如果壓力持續(xù)存在，保護(hù)性過(guò)程可能會(huì)變得具有破壞性，并最終會(huì)殺死細(xì)胞。肥胖是一個(gè)環(huán)境的例子，它往往會(huì)給我們的細(xì)胞帶來(lái)很大的壓力，這可能會(huì)觸發(fā)這些通常不會(huì)被觸發(fā)的炎癥通路。因此，我們想確定這兩種蛋白質(zhì)在肥胖癥中的作用，尤其是在巨噬細(xì)胞中——我們知道這些細(xì)胞在肥胖癥的炎癥中起作用。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，在喂食高脂飲食并變得肥胖的小鼠中，DHPS 的表達(dá)增加，并且在脂肪組織中發(fā)現(xiàn)的巨噬細(xì)胞中富含elF5A 的活化形式-elF5AHyp。巨噬細(xì)胞是一種白細(xì)胞，通過(guò)吞噬和處理外來(lái)細(xì)胞和死細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用。elF5AHyp表達(dá)增加導(dǎo)致炎性巨噬細(xì)胞數(shù)量增加。

“我們假設(shè)這種上調(diào)是適應(yīng)不良的，所以我們認(rèn)為如果我們?cè)谛∈笾凶钄?DHPS，我們就可以阻止這個(gè)過(guò)程，”米爾米拉說(shuō)。“當(dāng)我們阻斷這種酶時(shí)，我們就能夠改變巨噬細(xì)胞的行為方式。他們不再以煽動(dòng)性的方式行事。即使動(dòng)物變得肥胖，它們也沒(méi)有表現(xiàn)出代謝功能障礙，也沒(méi)有出現(xiàn)高血糖癥。”

當(dāng)研究人員通過(guò)研究經(jīng)過(guò)基因改造以消除 DHPS 表達(dá)的免疫細(xì)胞來(lái)研究該機(jī)制時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)通過(guò)敲除 DHPS，炎癥巨噬細(xì)胞中的 mRNA 翻譯總體減少，并且某些蛋白質(zhì)的分泌減少與炎癥有關(guān)。在小鼠中，研究人員只能在巨噬細(xì)胞中敲除 DHPS，并發(fā)現(xiàn)這樣做可以減少炎癥并改善血糖控制，即使小鼠在喂食高脂飲食后仍然變得肥胖。

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