研究確定了治療肥胖全身炎癥的潛在靶點

由芝加哥大學和印第安納大學的研究人員領導的一項研究確定，一種名為 elF5A 的蛋白質對于肥胖患者巨噬細胞的炎癥是必不可少的。阻斷 DHPS(一種修飾和激活 elF5A 的酶)可減少小鼠的炎癥并改善血糖控制。該研究于 9 月 7 日發(fā)表在Cell Metabolism 上。

DHPS 是一種保守的蛋白質，這意味著它存在于從細菌到人類的許多不同動物物種中。它主要在酵母和其他培養(yǎng)細胞中進行了研究。雖然醫(yī)學博士 Rhagu Mimira 的實驗室多年來一直研究 DHPS，但對其在炎癥或肥胖中的作用知之甚少。“當我作為博士后加入實驗室時，我很想知道 DHS 通路是否可以成為促進胰腺炎癥的共同線索，正如 Mirmira 博士的實驗室所表明的那樣，以及在脂肪組織繼發(fā)炎癥的背景下， ”印第安納大學前博士后學者 Emily Anderson-Baucum 博士說。

研究人員專注于對 e1F5A 蛋白的下游影響，DHPS 通過修飾賴氨酸來激活該蛋白，以生成一種稱為 hypusine 的稀有氨基酸。一旦被激活，elF5A 就會影響 mRNA 的翻譯，從而影響細胞增殖、分化和凋亡等過程。重要的是，elF5A 與炎癥相關 mRNA 的翻譯有關。mRNA 的翻譯方式會影響細胞內表達的蛋白質，進而影響細胞的功能。

“ElF5A 在其他蛋白質的生產中很重要，因為它對 mRNA 翻譯有影響，但它只在細胞處于壓力下時才會這樣做，”芝加哥大學醫(yī)學教授 Mirmira 說。“這通常實際上是保護性的，但如果壓力持續(xù)存在，保護性過程可能會變得具有破壞性，并最終會殺死細胞。肥胖是一個環(huán)境的例子，它往往會給我們的細胞帶來很大的壓力，這可能會觸發(fā)這些通常不會被觸發(fā)的炎癥通路。因此，我們想確定這兩種蛋白質在肥胖癥中的作用，尤其是在巨噬細胞中——我們知道這些細胞在肥胖癥的炎癥中起作用。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，在喂食高脂飲食并變得肥胖的小鼠中，DHPS 的表達增加，并且在脂肪組織中發(fā)現(xiàn)的巨噬細胞中富含elF5A 的活化形式-elF5AHyp。巨噬細胞是一種白細胞，通過吞噬和處理外來細胞和死細胞在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用。elF5AHyp表達增加導致炎性巨噬細胞數(shù)量增加。

“我們假設這種上調是適應不良的，所以我們認為如果我們在小鼠中阻斷 DHPS，我們就可以阻止這個過程，”米爾米拉說。“當我們阻斷這種酶時，我們就能夠改變巨噬細胞的行為方式。他們不再以煽動性的方式行事。即使動物變得肥胖，它們也沒有表現(xiàn)出代謝功能障礙，也沒有出現(xiàn)高血糖癥。”

當研究人員通過研究經過基因改造以消除 DHPS 表達的免疫細胞來研究該機制時，他們發(fā)現(xiàn)通過敲除 DHPS，炎癥巨噬細胞中的 mRNA 翻譯總體減少，并且某些蛋白質的分泌減少與炎癥有關。在小鼠中，研究人員只能在巨噬細胞中敲除 DHPS，并發(fā)現(xiàn)這樣做可以減少炎癥并改善血糖控制，即使小鼠在喂食高脂飲食后仍然變得肥胖。

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