新療法可減小肥大細(xì)胞癌體積和擴(kuò)散

一種潛在的肥大細(xì)胞癌新療法通過(guò)在信使 RNA (mRNA) 發(fā)出指令制造負(fù)責(zé)細(xì)胞增殖的基因之前“突變”來(lái)減少肥大細(xì)胞的數(shù)量。這種被稱(chēng)為移碼的方法改變了前體 mRNA，從而使成熟的 mRNA 降解，并且根據(jù)其指令產(chǎn)生的任何蛋白質(zhì)都被改變和惰性化。在小鼠模型中，針對(duì) c-KIT 基因的移碼減少了肥大細(xì)胞腫瘤的大小并阻止了對(duì)其他器官的浸潤(rùn)。

肥大細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。但是過(guò)多的肥大細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致多種疾病，其中最嚴(yán)重的是肥大細(xì)胞白血病和肥大細(xì)胞肉瘤。一種稱(chēng)為 c-KIT 的基因會(huì)產(chǎn)生一種蛋白質(zhì) KIT，它與肥大細(xì)胞的存活和增殖有關(guān)。C-KIT 突變可以增加多個(gè)器官中肥大細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致肥大細(xì)胞癌。

“目前對(duì)肥大細(xì)胞癌的治療靶向來(lái)自 c-KIT 基因編碼的受體的信號(hào)傳導(dǎo)，當(dāng)前療法的療效可能會(huì)受到與疾病發(fā)展相關(guān)的 c-KIT 突變的負(fù)面影響，”免疫學(xué)助理教授 Glenn Cruse 說(shuō)。北卡羅來(lái)納州立大學(xué)和該研究的通訊作者。“我們的目標(biāo)是基因本身，無(wú)論突變?nèi)绾?。如果我們針?duì)驅(qū)動(dòng)進(jìn)展的基因，那么我們就可以針對(duì)疾病。”

Cruse 和來(lái)自北卡羅來(lái)納州立大學(xué)和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 (NIH) 的一組研究人員使用一種稱(chēng)為外顯子跳躍的技術(shù)來(lái)產(chǎn)生移碼突變。

在產(chǎn)生基因或蛋白質(zhì)之前，由稱(chēng)為外顯子和內(nèi)含子的編碼區(qū)和非編碼區(qū)組成的前體 mRNA 被剪接，從而去除內(nèi)含子，僅保留外顯子——基因的“生產(chǎn)指令”。產(chǎn)生的成熟 mRNA 然后傳遞其指令，并產(chǎn)生基因或蛋白質(zhì)。如果出現(xiàn)問(wèn)題或發(fā)生突變，終止密碼子(mRNA 中的一個(gè)短序列)會(huì)導(dǎo)致 mRNA 的那條鏈降解或破壞，從而停止產(chǎn)生有缺陷的蛋白質(zhì)。

研究人員通過(guò)將一種稱(chēng)為寡核苷酸的短 RNA 分子與 c-KIT 前體 mRNA 內(nèi)的外顯子 4 結(jié)合，有效地欺騙剪接蛋白以為外顯子是內(nèi)含子，并將其移除，從而利用這種機(jī)制發(fā)揮了他們的優(yōu)勢(shì)。缺失或跳過(guò)的外顯子在 mRNA 的閱讀框架中產(chǎn)生移碼，導(dǎo)致其被識(shí)別為突變體并降解。

“我們正在改變產(chǎn)生蛋白質(zhì)的信息——將‘開(kāi)啟’開(kāi)關(guān)切換為‘關(guān)閉’，”克魯斯說(shuō)。“如果你讓 mRNA 產(chǎn)生一種突變和嚴(yán)重截短的蛋白質(zhì)，你的細(xì)胞就會(huì)識(shí)別出來(lái)并降解該信息，從而不會(huì)產(chǎn)生蛋白質(zhì)。”

研究人員在體外對(duì)肥大細(xì)胞白血病細(xì)胞使用移碼 c-KIT mRNA 方法，發(fā)現(xiàn) KIT 蛋白表達(dá)、信號(hào)傳導(dǎo)和功能降低。癌細(xì)胞停止增殖并在數(shù)小時(shí)內(nèi)開(kāi)始死亡。在小鼠模型中，當(dāng)移碼 c-KIT mRNA 被誘導(dǎo)時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)和其他器官的浸潤(rùn)減少，腫瘤細(xì)胞死亡增加。

“我們技術(shù)的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是它解決了降解規(guī)避問(wèn)題，”克魯斯說(shuō)。“偶爾錯(cuò)誤的信息會(huì)逃避降解，無(wú)論如何都會(huì)產(chǎn)生突變的蛋白質(zhì)。但是由移碼的 c-KIT mRNA 產(chǎn)生的蛋白質(zhì)是惰性的，或無(wú)功能的。因此，即使它們被生產(chǎn)出來(lái)，也不會(huì)造成更大的傷害。”

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