阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥等神經(jīng)退行性疾病構(gòu)成了重大的健康挑戰(zhàn)，影響著全球超過(guò) 5000 萬(wàn)人。這些疾病的一個(gè)共同特征是大腦中錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)聚集體(稱(chēng)為淀粉樣原纖維)的積累，它會(huì)破壞正常的細(xì)胞功能并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
在一項(xiàng)新的研究中，由洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院 (EPFL) 的 Hilal Lashuel 和南加州大學(xué) (USC) 的 Matthew R. Pratt 領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家在理解翻譯后修飾 (PTM)(蛋白質(zhì)在細(xì)胞中合成后發(fā)生的變化)如何影響方面取得了重大進(jìn)展。這些淀粉樣原纖維的形成和致病性。
研究人員研究了α-突觸核蛋白，它與帕金森病中淀粉樣原纖維的形成有關(guān)。研究人員研究了該蛋白質(zhì)經(jīng)歷的特定修飾，技術(shù)上稱(chēng)為“O-連接β-N-乙酰葡糖胺”或簡(jiǎn)稱(chēng)O-GlcNAc。
O-GlcNAc 是一種修飾，將單個(gè)糖分子添加到蛋白質(zhì)中的特定絲氨酸或蘇氨酸殘基上，從而改變其功能和性質(zhì)。它與多種生物過(guò)程有關(guān)，包括蛋白質(zhì)聚集和神經(jīng)變性。這種修飾，特別是對(duì) α-突觸核蛋白的修飾，已被證明可以減緩淀粉樣蛋白的聚集并可能保護(hù)神經(jīng)元。
Pratt 和 Lashuel 團(tuán)隊(duì)之前的研究表明，增加 O-GlcNAc 修飾可能在神經(jīng)退行性疾病的早期階段具有治療潛力，改變蛋白質(zhì)聚集體的特性以防止其在大腦中播種和擴(kuò)散，從而可能減緩疾病進(jìn)展。
在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)與賓夕法尼亞大學(xué)的 Virginia Lee 團(tuán)隊(duì)合作，采用創(chuàng)新的化學(xué)方法來(lái)生產(chǎn)修飾的 α-突觸核蛋白原纖維。他們還使用細(xì)胞和動(dòng)物模型來(lái)研究 O-GlcNAc 如何影響 α-突觸核蛋白的致病特性，并與 UT 西南醫(yī)學(xué)中心的 Lorena Saelices 團(tuán)隊(duì)合作，用冷凍電子顯微鏡觀察修飾的原纖維。
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