天然產(chǎn)物的合成增強了其作為抗生素的潛力

麻省理工學院的化學家表示，他們已經(jīng)開發(fā)出一種合成喜馬他丁的新方法，這種天然化合物已顯示出作為抗生素的潛力。利用他們的新合成方法，研究人員不僅能夠生產(chǎn)組織抑制素，還能夠產(chǎn)生該分子的變體，其中一些還表現(xiàn)出抗菌活性。他們還發(fā)現(xiàn)，這種化合物似乎可以通過破壞細菌的細胞膜來殺死細菌。

該團隊在《科學》雜志上發(fā)表了其研究“組織抑制素的全合成”，希望設(shè)計出其他具有更強抗生素活性的分子。

“天然產(chǎn)物組織抑制素具有不尋常的同二聚體結(jié)構(gòu)，這提出了巨大的合成挑戰(zhàn)。我們報告了從容易獲得的前體中簡明地全合成喜馬他丁，并結(jié)合了最終階段的二聚化策略，該策略的靈感來自對該化合物生物發(fā)生的詳細考慮，”研究人員寫道。

“將這種方法與模塊化合成相結(jié)合，可以方便地獲得十多種設(shè)計的組織抑制素衍生物，包括可深入了解其抗生素活性的合成探針。”

“我們現(xiàn)在想做的是了解其工作原理的分子細節(jié)，這樣我們就可以設(shè)計能夠更好地支持該作用機制的結(jié)構(gòu)基序。我們現(xiàn)在的很多努力是更多地了解這種分子的物理化學特性以及它如何與膜相互作用，”麻省理工學院化學教授、該研究的資深作者之一MohammadMovassaghi博士說。

麻省理工學院化學教授BradPentelute也是該研究的資深作者。麻省理工學院研究生KyanD'Angelo是該研究的主要作者，研究生CarlySchissel也是該研究的作者。

模仿自然

Himastatin是由一種土壤細菌產(chǎn)生的，于20世紀90年代首次被發(fā)現(xiàn)。在動物研究中，發(fā)現(xiàn)它具有抗癌活性，但所需劑量有毒副作用。莫瓦薩吉說，這種化合物還表現(xiàn)出潛在的抗菌活性，但這種潛力尚未得到詳細探索。

喜馬他汀是一種復(fù)雜的分子，由兩個相同的亞基(稱為單體)組成，它們連接在一起形成二聚體。這兩個亞基通過鍵連接在一起，該鍵將一個單體中的六碳環(huán)連接到另一個單體中的相同環(huán)。

這種碳-碳鍵對于該分子的抗菌活性至關(guān)重要。在之前合成組織抑制素的努力中，研究人員嘗試首先使用兩個簡單的亞基形成這種鍵，然后在單體上添加更復(fù)雜的化學基團。

麻省理工學院的研究小組采取了不同的方法，其靈感來自于產(chǎn)生組織素的細菌中進行這種反應(yīng)的方式。這些細菌有一種酶，可以在合成的最后一步將兩個單體連接起來，將每個需要連接在一起的碳原子轉(zhuǎn)變?yōu)楦叻磻?yīng)性自由基。

為了模仿這一過程，研究人員首先在麻省理工學院化學教授兼該研究的資深作者BradPenteute博士實驗室開發(fā)的快速肽合成技術(shù)的幫助下，利用氨基酸構(gòu)建塊構(gòu)建了復(fù)雜的單體。

該研究的主要作者、研究生KyanD'Angelo表示：“通過使用固相肽合成，我們可以快速完成許多合成步驟并輕松混合搭配構(gòu)建模塊。”“這只是我們與Pentelute實驗室合作非常有幫助的方式之一。”

然后，研究人員使用Movassaghi實驗室開發(fā)的新二聚策略將兩個復(fù)雜分子連接在一起。這種新的二聚作用是基于苯胺的氧化，在每個分子中形成碳自由基。這些自由基可以反應(yīng)形成將兩個單體連接在一起的碳-碳鍵。使用這種方法，除了天然存在的組織抑制素二聚體之外，研究人員還可以創(chuàng)建包含不同類型亞基的二聚體。

“我們對這種類型的二聚化感到興奮的原因是它可以使結(jié)構(gòu)真正多樣化并非?？焖俚孬@得其他潛在的衍生物，”Movassaghi說。

膜破壞

研究人員創(chuàng)建的其中一種變體帶有熒光標簽，他們用它來可視化組織抑制素如何與細菌細胞相互作用。使用這些熒光探針，研究人員發(fā)現(xiàn)藥物積聚在細菌細胞膜中。這導致他們推測它通過破壞細胞膜起作用，這也是至少一種FDA批準的抗生素達托霉素所使用的機制。

研究人員還通過交換分子特定部分的不同原子設(shè)計了其他幾種組織素變體，并測試了它們對六種細菌菌株的抗菌活性。他們發(fā)現(xiàn)其中一些化合物具有很強的活性，但前提是它們包含一種天然存在的單體和一種不同的單體。

“通過將分子的兩個完整的一半結(jié)合在一起，我們可以制造出僅帶有單個熒光標記的組織素衍生物。只有使用這個版本，我們才能進行顯微鏡研究，提供組織素在細菌膜內(nèi)定位的證據(jù)，因為帶有兩個標簽的對稱版本不具有正確的活性，”D'Angelo指出。

研究人員現(xiàn)在計劃設(shè)計更多的變體，他們希望這些變體可能具有更有效的抗生素活性。

“我們已經(jīng)確定了可以衍生的頭寸，這些頭寸可能會保留或增強活動。真正令我們興奮的是，我們通過這一設(shè)計過程獲得的大量衍生物保留了其抗菌活性，”Movassaghi解釋道。

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