免疫治療抗體的分子變化可以加速對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)

在路上，用腳踩油門或剎車踏板可以控制汽車的速度。這也發(fā)生在我們的身體中，驅(qū)動(dòng)免疫反應(yīng)。像人類司機(jī)一樣，抗體有一只“腳”——一種“踩”油門和剎車踏板的分子肢體。這些踏板是免疫細(xì)胞外膜上的受體：當(dāng)抗體腳與其中一個(gè)踏板結(jié)合時(shí)，它可以加快或減慢免疫反應(yīng)。在它們的其他用途中，抗體被用于稱為免疫療法的新一代癌癥治療，它利用免疫系統(tǒng)的天然能力來對(duì)抗惡性腫瘤。就這些抗癌抗體而言，速度至關(guān)重要。

由魏茨曼科學(xué)研究所 Rony Dahan 博士領(lǐng)導(dǎo)的一組研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)新研究表明，常見免疫治療抗體的小分子變化可能使其能夠更好地結(jié)合某些“油門踏板”受體，從而加速對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)。這項(xiàng)于周五發(fā)表在《科學(xué)免疫學(xué)》雜志上的研究還表明，添加第二種抗體——一種阻斷抑制性受體的抗體——可能會(huì)提高抗癌治療的有效性。

2016 年，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)了一項(xiàng)突破性的免疫療法，該療法使用抗體來阻斷一種名為 PD-L1 的蛋白質(zhì)。癌細(xì)胞可以利用 PD-L1 通過“耗盡”抗癌 T 細(xì)胞來抑制針對(duì)它們的免疫反應(yīng)。目前使用的抗體被設(shè)計(jì)成以直接方式起作用：它們中和 PD-L1，從而防止它與 T 細(xì)胞結(jié)合并耗盡它們。

在之前的一項(xiàng)研究中，大漢發(fā)現(xiàn)PD-L1的抗體也可以以間接的方式發(fā)揮作用，不僅可以中和蛋白質(zhì)，還可以與免疫細(xì)胞上的受體結(jié)合，激活它們對(duì)抗表達(dá)PD-L1的癌細(xì)胞。該研究表明抗體增強(qiáng)了治療的有效性，是用小鼠抗體進(jìn)行的，而不是用于癌癥治療的人類抗體。

在這項(xiàng)新研究中，Dahan 和他在 Weizmann 系統(tǒng)免疫學(xué)系的團(tuán)隊(duì)檢查了這些發(fā)現(xiàn)是否適用于人類藥物。為此，科學(xué)家們使用了所謂的人源化小鼠，其中使用基因工程將小鼠抗體受體基因替換為人類抗體受體基因。在這些小鼠體內(nèi)誘發(fā)腫瘤后，科學(xué)家們用兩種臨床使用的抗體治療它們：一種不能結(jié)合免疫細(xì)胞受體(藥物 atezolizumab)，另一種可以(藥物 avelumab)。

在研究生諾伊·科恩·薩班 (Noy Cohen Saban) 的帶領(lǐng)下，該團(tuán)隊(duì)跟蹤了兩組小鼠的腫瘤生長速度。由于科學(xué)家們知道結(jié)合抗體還會(huì)激活抗癌免疫細(xì)胞，因此他們驚訝地發(fā)現(xiàn)兩組之間沒有顯著差異。為什么人類版本的藥物不像在普通老鼠身上那樣有效?

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