通過研究酶如何在細(xì)胞內(nèi)從一個(gè)膜室移動到另一個(gè)膜室，伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校的科學(xué)家們找到了一種更好地靶向細(xì)胞蛋白質(zhì)的方法，這些蛋白質(zhì)在許多疾病中發(fā)揮作用。
他們的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在一篇題為“棕櫚酰化和 PDE6δ 調(diào)節(jié)膜室特異性底物泛素化和降解”的Cell Reports論文中，對開發(fā)新療法具有重要意義。
主要作者、醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)助理教授、UIC 伊利諾伊大學(xué)癌癥中心成員 Shafi Kuchay 說，最常見的藥物通過靶向位于細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)起作用。這些蛋白質(zhì)中有許多會因過度活躍而導(dǎo)致疾病。不幸的是，大多數(shù)目前可用的藥物只能阻斷有害蛋白質(zhì)的活性，雖然它們在短期內(nèi)有幫助，但隨著時(shí)間的推移會對藥物產(chǎn)生耐藥性。
我們有興趣了解可以自然降解蛋白質(zhì)的泛素連接酶如何以及為何在細(xì)胞區(qū)室中移動并能夠找到非常特定的蛋白質(zhì)進(jìn)行降解。我們希望利用這一自然過程，以便我們可以重新利用泛素連接酶來完全去除導(dǎo)致疾病的有問題的蛋白質(zhì)，而不是僅僅阻斷它們的活性。”
Shafi Kuchay，伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子遺傳學(xué)研究主要作者兼助理教授
研究人員研究了一種名為 FBXL2 的泛素連接酶，已知它可以降解各種細(xì)胞膜隔室中的蛋白質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)，通過將脂肪分子或脂質(zhì)附著或分離到 FBXL2 -;稱為棕櫚?；腿プ貦磅；倪^程 -; 他們可以指示 FBXL2 的去向。
他們使用動物細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，如果附著脂質(zhì)，F(xiàn)BXL2 會移動以降解特定細(xì)胞膜隔室中的蛋白質(zhì)。在分離狀態(tài)下，F(xiàn)BXL2 會移動到其他隔間。他們還發(fā)現(xiàn)，為了在水性細(xì)胞環(huán)境中移動以將脂質(zhì)修飾的 FBXL2 遞送至膜室，它使用了一種名為 PDE6D 的運(yùn)輸?shù)鞍?，該蛋白已知可以屏蔽脂質(zhì)修飾。
“我們可以設(shè)計(jì)這種脂質(zhì)修飾信號來指導(dǎo)泛素連接酶在細(xì)胞的特定區(qū)室中誘導(dǎo)蛋白質(zhì)降解，我們預(yù)測這有可能使藥物更安全、更有效，”Kuchay 說。
總之，這些發(fā)現(xiàn)意味著藥物作用可以限制在細(xì)胞的特定區(qū)域，泛素連接酶可以更好地定向到有問題的蛋白質(zhì)以破壞它們以提高藥物療效。研究人員認(rèn)為，劫持這些連接酶與設(shè)計(jì)某些類型的癌癥或神經(jīng)退行性疾病的治療方法特別相關(guān)。
UIC學(xué)生、文理學(xué)院本科生David Liang為該論文的第一作者。其他合著者包括蔣麗萍、Sameer Ahmed Bhat、Sonia Missiroli、Mariasole Perrone、Angela Lauriola、Ritika Adhikari、Anish Gudur、Zahra Vasi、Ian Ahearn、Daniele Guardavaccaro、Carlotta Giorgi 和 Mark Philips。
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