肺癌研究發(fā)現(xiàn)EGFR抑制劑后治療耐藥的新靶點(diǎn)

德克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心的研究人員已經(jīng)確定 CD70 在 EGFR 突變非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的耐藥癌細(xì)胞上高度表達(dá)，突出了可用于消除耐藥細(xì)胞的新治療靶點(diǎn)用常用的 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 治療后仍然存在。該研究今天發(fā)表在Cancer Cell上。

臨床前研究由 Monique Nilsson 博士和通訊作者 John Heymach 博士領(lǐng)導(dǎo)，他是胸/頭頸腫瘤內(nèi)科主席。研究人員發(fā)現(xiàn)，通常在免疫細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞表面蛋白CD70 在耐藥細(xì)胞以及 TKI 治療后立即殘留的癌細(xì)胞中高度過表達(dá)。他們證明，CD70 可以有效地用于通過抗體藥物偶聯(lián)物(ADC) 或?qū)嶒?yàn)室模型中的細(xì)胞療法靶向這些細(xì)胞。

“TKI 治療遺留下來的殘留癌細(xì)胞本質(zhì)上是一個(gè)儲(chǔ)庫，未來的耐藥細(xì)胞最終會(huì)從中生長，”Heymach 說。“這些發(fā)現(xiàn)為一種真正有前途的方法奠定了基礎(chǔ)，在這種方法中，我們可以提供初始有效療法，并立即使用這些 CD70 靶向藥物來消除剩余的殘留細(xì)胞。”

大約 10-15% 的 NSCLC 患者有EGFR突變。雖然使用 EGFR TKI 治療可有效殺死大多數(shù)癌細(xì)胞，但仍存在少量耐藥細(xì)胞。這些細(xì)胞可以長時(shí)間保持休眠狀態(tài)，甚至不可見，但它們最終會(huì)生長和轉(zhuǎn)移。

腫瘤細(xì)胞可以通過多種機(jī)制對 EGFR TKI 產(chǎn)生耐藥性，包括上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT)。經(jīng)歷過 EMT 的腫瘤對大多數(shù)已知藥物產(chǎn)生廣泛耐藥性，導(dǎo)致復(fù)發(fā)患者預(yù)后不良，并強(qiáng)調(diào)了了解這種獲得性耐藥背后機(jī)制的關(guān)鍵未滿足需求。

該研究的研究人員通過對治療耐藥的 NSCLC 細(xì)胞中的細(xì)胞表面蛋白進(jìn)行綜合分析，確定了 CD70。進(jìn)一步的研究表明，殘留的耐藥細(xì)胞上 CD70 的過表達(dá)也被上調(diào)，表明 CD70 的增加是耐藥性疾病發(fā)展的早期事件。

Nilsson 說：“發(fā)現(xiàn) CD70 在耐藥性進(jìn)化的早期就被上調(diào)，這真的令人鼓舞，因?yàn)檫@意味著我們可以快速靶向這些細(xì)胞，而無需等待它們產(chǎn)生完全耐藥性。”

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員證明 CD70 可在體外和體內(nèi)有效地靶向這些細(xì)胞?？?CD70 ADC 以及靶向 CD70 的嵌合抗原受體 (CAR) T 細(xì)胞和 CAR 自然殺傷 (NK) 細(xì)胞均具有顯著的抗腫瘤活性，可消除實(shí)驗(yàn)室模型中的耐藥殘留細(xì)胞。

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