深度蛋白質(zhì)組學(xué)分析揭示了髓母細(xì)胞瘤的可能治療靶點(diǎn)

據(jù)發(fā)表在《蛋白質(zhì)組研究雜志》上的一項(xiàng)新研究，深入研究在小鼠模型中生長(zhǎng)的人類腫瘤的蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)活性，可以擴(kuò)展治療髓母細(xì)胞瘤的潛在治療途徑。

作為研究的一部分，希望之城的一部分，桑福德伯納姆Prebys醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所和加州大學(xué)圣地亞哥分校的轉(zhuǎn)化基因組學(xué)研究所(TGen)的研究人員之間的合作提供了一個(gè)機(jī)制解釋，為什么藥物放線菌素D可能是治療3組髓母細(xì)胞瘤的有用候選者 - 基于先前藥物篩選研究的結(jié)果。

髓母細(xì)胞瘤是最常見(jiàn)的惡性小兒腦腫瘤，有四種主要的分子亞型。第3組腫瘤預(yù)后較差，五年生存率為50%。研究人員指出，迫切需要更有效的治療方法以及對(duì)所有髓母細(xì)胞瘤具有較少毒副作用的治療。

為了尋找新的治療靶點(diǎn)，TGen博士后研究員Kristin Leskoske博士和她的同事研究了從20名具有不同亞型疾病的髓母細(xì)胞瘤患者身上取出的細(xì)胞在小鼠中生長(zhǎng)的腫瘤。由此產(chǎn)生的腫瘤被稱為原位患者來(lái)源的異種移植物或PDX模型。

“關(guān)于髓母細(xì)胞瘤的PDX模型是否足夠接近原發(fā)性人類腫瘤以進(jìn)行研究和藥物測(cè)試，該領(lǐng)域一直存在一些爭(zhēng)論，”Patrick Pirrotte博士，TGen副教授，轉(zhuǎn)化質(zhì)譜合作中心主任和該論文的資深作者說(shuō)。

他補(bǔ)充說(shuō)，這項(xiàng)研究的重要結(jié)論之一是“從蛋白質(zhì)組學(xué)的角度來(lái)看，這些PDX腫瘤與實(shí)際的患者腫瘤非常相似，可以用作疾病的模型。

直接在小鼠大腦中生長(zhǎng)的細(xì)胞，而不是像有時(shí)那樣在實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)，或者作為小鼠側(cè)翼的植入物，“更接近地模仿腫瘤通常生長(zhǎng)的環(huán)境，”該論文的第一作者Leskoske博士說(shuō)。

然后，研究人員深入分析了髓母細(xì)胞瘤蛋白質(zhì)組，測(cè)量了每個(gè)PDX模型中每種蛋白質(zhì)的量，并鑒定了蛋白質(zhì)上的化學(xué)修飾，稱為磷酸化，這表明蛋白質(zhì)的活性水平。

使用這些蛋白質(zhì)譜，Leskoske博士及其同事能夠?qū)⒛承┑鞍踪|(zhì)的豐度或活性與它們對(duì)特定藥物的敏感性相關(guān)聯(lián)。例如，桑福德伯納姆佩雷布斯醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所的合著者Robert J. Wechsler-Reya博士之前的一項(xiàng)研究表明，3組髓母細(xì)胞瘤對(duì)放線菌素D敏感，但這種敏感性的原因尚不清楚。

“藥物篩查可識(shí)別漏洞;他們沒(méi)有確定他們的作用機(jī)制。我們的補(bǔ)充蛋白質(zhì)組學(xué)研究提出了放線菌素D敏感性的潛在機(jī)制，“Pirrotte博士說(shuō)。

3族髓母細(xì)胞瘤最常見(jiàn)的分子特征是MYC的擴(kuò)增。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)放線霉素D的敏感性與MYC和MYC靶向基因的豐度增加之間存在顯著關(guān)聯(lián)。

研究中許多對(duì)放線菌素D敏感的蛋白質(zhì)是線粒體蛋白質(zhì)，它們是調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的關(guān)鍵。Pirrotte博士說(shuō)，該團(tuán)隊(duì)還有其他未發(fā)表的數(shù)據(jù)，結(jié)合這些發(fā)現(xiàn)，表明某些代謝脆弱性可能靶向第3組腫瘤。

“MYC也是除髓母細(xì)胞瘤以外的其他癌癥中眾所周知的癌蛋白，”Wechsler-Reya博士說(shuō)。目前研究的結(jié)果應(yīng)該鼓勵(lì)我們研究在這些MYC驅(qū)動(dòng)的癌癥中抑制線粒體功能的方法。

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