診斷很少見，但具有破壞性——患有先天性肌肉疾病的兒童通常永遠(yuǎn)學(xué)不會走路。到目前為止，還沒有恢復(fù)的機(jī)會，但巴塞爾大學(xué)和巴塞爾大學(xué)醫(yī)院的研究人員現(xiàn)在首次提出了一種可能的治療方法。
Susan Treves 教授記得看到一個孩子在六個月大時(shí)受到這種疾病的影響。她回憶說，這個男孩看起來更像是一個新生兒。幾年后的今天，多虧了強(qiáng)化物理治療，他至少能夠坐下。“他成功了，”研究人員說。像這樣的孩子目前還沒有治愈方法。他們的首要任務(wù)是生存。另一個與上面提到的男孩有相同基因突變的孩子沒有活下來。然而，他的基因改變現(xiàn)在構(gòu)成了由 Susan Treves 和 Francesco Zorzato 教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在科學(xué)雜志eLife上提出的治療方法的基礎(chǔ)。
受影響的基因包含骨骼肌中稱為 RYR1 的鈣通道的藍(lán)圖。突變使基因變得無用，這對肌肉功能產(chǎn)生了嚴(yán)重后果。研究人員使用在患者身上發(fā)現(xiàn)的基因改變，作為開發(fā)此類先天性肌病小鼠模型的模板。“老鼠沒有死，但它們的肌肉系統(tǒng)嚴(yán)重受損，”特雷夫斯說。“它們更小，移動也更少。”然而，通過兩種藥物的組合，研究小組能夠顯著改善小鼠的肌肉功能和運(yùn)動。
遺傳物質(zhì)超載
該療法基于觀察到某些酶在受影響患者的骨骼肌中過量產(chǎn)生。這些酶——具體來說是組蛋白去乙酰化酶和 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶——會影響遺傳物質(zhì)的包裝密度。這使得基因不太容易被細(xì)胞機(jī)器讀取，并將它們翻譯成蛋白質(zhì)生產(chǎn)的指令。
Treves 和她的團(tuán)隊(duì)使用了針對這些酶的抑制劑，這些酶已經(jīng)被批準(zhǔn)為抗癌藥物或正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試。這種治療顯著提高了小鼠的移動能力，盡管它們?nèi)匀槐葋碜酝桓C的健康動物小。重要的是，研究人員在研究期間沒有觀察到任何不良副作用。
從基因到治療
Treves 說，這種方法還遠(yuǎn)未成為一種臨床適用的療法。“但這是朝著正確方向邁出的第一步。”在下一步中，研究人員的目標(biāo)是進(jìn)一步優(yōu)化針對相同酶的新開發(fā)藥物的治療和測試組合，以達(dá)到更好的效果。“我們預(yù)計(jì)在開始 I 期臨床試驗(yàn)之前，還要再進(jìn)行大約兩年的優(yōu)化和測試，”她說。
對于 Susan Treves 和 Francesco Zorzato 來說，這些第一個有希望的結(jié)果代表了經(jīng)過 10 多年研究后的里程碑式勝利——特別是因?yàn)?Zorzato 是多年前第一個分離出受這些肌肉疾病影響的基因的人。“我們現(xiàn)在已經(jīng)成功地彌合了從受影響基因的隔離到治療方法的差距，”特雷夫斯說。
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