科學(xué)家改造CART細(xì)胞作為抗癌藥物的微型藥房

2022年1月1日整理發(fā)布：稱為嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞的免疫療法使用患者自身免疫細(xì)胞的基因工程版本來(lái)對(duì)抗癌癥。這些治療方法為癌癥護(hù)理注入了活力，尤其是對(duì)于某些類型的血癌患者?，F(xiàn)在，紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心斯隆凱特琳研究所(SKI)的科學(xué)家們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出新的CART細(xì)胞，可以做他們的前輩做不到的事情：制造藥物。

實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)版CART細(xì)胞可識(shí)別癌細(xì)胞上的特定標(biāo)記物。當(dāng)這些CART細(xì)胞返回給患者時(shí)，它們會(huì)增殖并繼續(xù)攻擊，充當(dāng)一種“活的藥物”。

盡管它們可用于治療血癌，但當(dāng)前的CART模型仍存在一些局限性。一是CART細(xì)胞只能殺死含有它們?cè)O(shè)計(jì)識(shí)別的標(biāo)記物的癌細(xì)胞。但癌細(xì)胞停止制造這種標(biāo)記物從而“逃避”治療的情況并不少見(jiàn)。

第二個(gè)問(wèn)題是CART細(xì)胞會(huì)變得“精疲力竭”——甚至被癌細(xì)胞本身抑制。最后，現(xiàn)有的CART細(xì)胞僅對(duì)CART細(xì)胞可以輕松到達(dá)的血癌有效。對(duì)于肺部或乳腺中的致密實(shí)體瘤，它們大多無(wú)能為力。

為了克服這些障礙，一組SKI研究人員設(shè)計(jì)了一種全新類型的CART細(xì)胞，充當(dāng)“微藥房”：它可以將有毒藥物有效載荷直接輸送到腫瘤，殺死含有癌癥標(biāo)志物的兩個(gè)腫瘤細(xì)胞，如以及附近沒(méi)有的癌細(xì)胞。更重要的是，經(jīng)過(guò)改造的細(xì)胞即使在耗盡后也能產(chǎn)生藥物，并且藥物不會(huì)被癌癥抑制。

“我們稱它們?yōu)镾EAKER細(xì)胞，”醫(yī)學(xué)科學(xué)家DavidA.Scheinberg說(shuō)，他是SKI分子藥理學(xué)項(xiàng)目的主席，他也是實(shí)驗(yàn)治療中心的負(fù)責(zé)人。“SEAKER代表SyntheticEnzyme-ArmedKillER細(xì)胞。這些細(xì)胞結(jié)合了免疫細(xì)胞的目標(biāo)尋找能力和局部產(chǎn)生強(qiáng)效抗癌藥物的能力，具有雙重作用。”

抗癌分子是SKI化學(xué)生物學(xué)項(xiàng)目主席DerekTan-Dr.Scheinberg在該項(xiàng)目上的合作者——之前在開(kāi)發(fā)抗生素時(shí)發(fā)現(xiàn)的。這種名為AMS的分子非常強(qiáng)大，無(wú)法直接注射到動(dòng)物的血液中。但是當(dāng)它僅在腫瘤部位局部產(chǎn)生時(shí)，它可以有效地安全地殺死小鼠的癌細(xì)胞。科學(xué)家們尚未在人體中測(cè)試該技術(shù)。

有關(guān)SEAKER平臺(tái)的詳細(xì)信息已于2021年12月30日發(fā)表在NatureChemicalBiology上，科學(xué)家們稱該平臺(tái)適用于癌癥和其他疾病。

獨(dú)特的給藥方式

使用CART細(xì)胞提供額外治療劑的想法并不是全新的。幾個(gè)研究小組已經(jīng)表明，有可能讓它們制造免疫蛋白，如抗體和細(xì)胞因子。但讓CART細(xì)胞生產(chǎn)小分子抗癌藥物是一個(gè)棘手的前景。

“人類細(xì)胞通常不能制造這種類型的化合物，”譚博士說(shuō)。

為了找到解決方法，該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種巧妙的方法。他們將抗癌藥物與另一種“掩蓋”其功能的化學(xué)物質(zhì)聯(lián)系起來(lái)。然后，他們對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造以制造一種酶，從藥物中切割掩蔽分子。

“與小分子藥物相比，人體細(xì)胞非常擅長(zhǎng)制造酶，因此CART細(xì)胞能夠有效地制造酶，”Tan博士補(bǔ)充道。

當(dāng)藥物的非活性形式(稱為前藥)被注入血液時(shí)，它會(huì)在全身循環(huán)。CART細(xì)胞產(chǎn)生的酶就像剪刀一樣，在腫瘤部位釋放前藥的活性部分。

科學(xué)家們?cè)谂囵B(yǎng)皿和小鼠模型中生長(zhǎng)的癌細(xì)胞上測(cè)試了他們的SEAKER細(xì)胞。在這兩種情況下，SEAKER細(xì)胞在殺死癌細(xì)胞方面比常規(guī)CART細(xì)胞表現(xiàn)更好。

SKI團(tuán)隊(duì)還表明，他們的SEAKER細(xì)胞可以與幾種不同的前藥和幾種不同的切割酶協(xié)同工作——因此他們將這項(xiàng)技術(shù)稱為“平臺(tái)”。

一個(gè)有回報(bào)的冒險(xiǎn)賭注

科學(xué)家們強(qiáng)調(diào)他們研究的“高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)”性質(zhì)。

“這是我研究過(guò)的最瘋狂的想法之一，”譚博士說(shuō)。“我們讓它開(kāi)始工作是非常令人興奮的。”

多虧了MSK實(shí)驗(yàn)治療中心和慈善事業(yè)的種子資金，他們能夠冒險(xiǎn)并最終實(shí)現(xiàn)這個(gè)想法。后來(lái)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)提供了額外的資金。

Tan博士補(bǔ)充說(shuō)，該項(xiàng)目是MSK追求非癌癥相關(guān)基礎(chǔ)科學(xué)如何產(chǎn)生與癌癥相關(guān)的新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)很好的例子。

查明癌癥和其他疾病

現(xiàn)在科學(xué)家們已經(jīng)證明他們的SEAKER細(xì)胞在老鼠身上起作用，人們對(duì)這種方法很感興趣。事實(shí)上，一家名為CoImmune的公司已經(jīng)獲得了MSK的技術(shù)許可，用于開(kāi)發(fā)用于人體試驗(yàn)的CART細(xì)胞技術(shù)。

CoImmune首席執(zhí)行官CharlesNicolette博士說(shuō)：“有機(jī)會(huì)更好地了解CART細(xì)胞的局限性，并專門(mén)設(shè)計(jì)新的治療方案，這些方案有可能解決消除腫瘤腫塊和毒性方面的挑戰(zhàn)。”“這項(xiàng)激動(dòng)人心的合作使我們能夠評(píng)估這種全新的方法，它可能為實(shí)體瘤患者提供一種新的治療選擇。”

“與CoImmune的合作令人興奮，因?yàn)槲覀冃枰患夜緛?lái)擴(kuò)大規(guī)模并制造標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品，”Scheinberg博士補(bǔ)充道。

SEAKER技術(shù)的另一吸引力在于它具有不止一種可能的應(yīng)用。

“你可以想象它被用來(lái)生產(chǎn)藥物來(lái)對(duì)抗其他疾病，比如自身免疫性疾病和感染，”Scheinberg博士說(shuō)。

但就目前而言，MSK研究人員和CoImmune的重點(diǎn)將放在癌癥上。Scheinberg博士推測(cè)癌癥的臨床試驗(yàn)大約需要兩到三年的時(shí)間。

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