科學家改造CART細胞作為抗癌藥物的微型藥房

2022年1月1日整理發(fā)布：稱為嵌合抗原受體(CAR)T細胞的免疫療法使用患者自身免疫細胞的基因工程版本來對抗癌癥。這些治療方法為癌癥護理注入了活力，尤其是對于某些類型的血癌患者?，F(xiàn)在，紀念斯隆凱特琳癌癥中心斯隆凱特琳研究所(SKI)的科學家們已經(jīng)開發(fā)出新的CART細胞，可以做他們的前輩做不到的事情：制造藥物。

實驗室設計的標準版CART細胞可識別癌細胞上的特定標記物。當這些CART細胞返回給患者時，它們會增殖并繼續(xù)攻擊，充當一種“活的藥物”。

盡管它們可用于治療血癌，但當前的CART模型仍存在一些局限性。一是CART細胞只能殺死含有它們設計識別的標記物的癌細胞。但癌細胞停止制造這種標記物從而“逃避”治療的情況并不少見。

第二個問題是CART細胞會變得“精疲力竭”——甚至被癌細胞本身抑制。最后，現(xiàn)有的CART細胞僅對CART細胞可以輕松到達的血癌有效。對于肺部或乳腺中的致密實體瘤，它們大多無能為力。

為了克服這些障礙，一組SKI研究人員設計了一種全新類型的CART細胞，充當“微藥房”：它可以將有毒藥物有效載荷直接輸送到腫瘤，殺死含有癌癥標志物的兩個腫瘤細胞，如以及附近沒有的癌細胞。更重要的是，經(jīng)過改造的細胞即使在耗盡后也能產(chǎn)生藥物，并且藥物不會被癌癥抑制。

“我們稱它們?yōu)镾EAKER細胞，”醫(yī)學科學家DavidA.Scheinberg說，他是SKI分子藥理學項目的主席，他也是實驗治療中心的負責人。“SEAKER代表SyntheticEnzyme-ArmedKillER細胞。這些細胞結(jié)合了免疫細胞的目標尋找能力和局部產(chǎn)生強效抗癌藥物的能力，具有雙重作用。”

抗癌分子是SKI化學生物學項目主席DerekTan-Dr.Scheinberg在該項目上的合作者——之前在開發(fā)抗生素時發(fā)現(xiàn)的。這種名為AMS的分子非常強大，無法直接注射到動物的血液中。但是當它僅在腫瘤部位局部產(chǎn)生時，它可以有效地安全地殺死小鼠的癌細胞?？茖W家們尚未在人體中測試該技術。

有關SEAKER平臺的詳細信息已于2021年12月30日發(fā)表在NatureChemicalBiology上，科學家們稱該平臺適用于癌癥和其他疾病。

獨特的給藥方式

使用CART細胞提供額外治療劑的想法并不是全新的。幾個研究小組已經(jīng)表明，有可能讓它們制造免疫蛋白，如抗體和細胞因子。但讓CART細胞生產(chǎn)小分子抗癌藥物是一個棘手的前景。

“人類細胞通常不能制造這種類型的化合物，”譚博士說。

為了找到解決方法，該團隊設計了一種巧妙的方法。他們將抗癌藥物與另一種“掩蓋”其功能的化學物質(zhì)聯(lián)系起來。然后，他們對T細胞進行基因工程改造以制造一種酶，從藥物中切割掩蔽分子。

“與小分子藥物相比，人體細胞非常擅長制造酶，因此CART細胞能夠有效地制造酶，”Tan博士補充道。

當藥物的非活性形式(稱為前藥)被注入血液時，它會在全身循環(huán)。CART細胞產(chǎn)生的酶就像剪刀一樣，在腫瘤部位釋放前藥的活性部分。

科學家們在培養(yǎng)皿和小鼠模型中生長的癌細胞上測試了他們的SEAKER細胞。在這兩種情況下，SEAKER細胞在殺死癌細胞方面比常規(guī)CART細胞表現(xiàn)更好。

SKI團隊還表明，他們的SEAKER細胞可以與幾種不同的前藥和幾種不同的切割酶協(xié)同工作——因此他們將這項技術稱為“平臺”。

一個有回報的冒險賭注

科學家們強調(diào)他們研究的“高風險、高回報”性質(zhì)。

“這是我研究過的最瘋狂的想法之一，”譚博士說。“我們讓它開始工作是非常令人興奮的。”

多虧了MSK實驗治療中心和慈善事業(yè)的種子資金，他們能夠冒險并最終實現(xiàn)這個想法。后來，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)提供了額外的資金。

Tan博士補充說，該項目是MSK追求非癌癥相關基礎科學如何產(chǎn)生與癌癥相關的新發(fā)現(xiàn)的一個很好的例子。

查明癌癥和其他疾病

現(xiàn)在科學家們已經(jīng)證明他們的SEAKER細胞在老鼠身上起作用，人們對這種方法很感興趣。事實上，一家名為CoImmune的公司已經(jīng)獲得了MSK的技術許可，用于開發(fā)用于人體試驗的CART細胞技術。

CoImmune首席執(zhí)行官CharlesNicolette博士說：“有機會更好地了解CART細胞的局限性，并專門設計新的治療方案，這些方案有可能解決消除腫瘤腫塊和毒性方面的挑戰(zhàn)。”“這項激動人心的合作使我們能夠評估這種全新的方法，它可能為實體瘤患者提供一種新的治療選擇。”

“與CoImmune的合作令人興奮，因為我們需要一家公司來擴大規(guī)模并制造標準化產(chǎn)品，”Scheinberg博士補充道。

SEAKER技術的另一吸引力在于它具有不止一種可能的應用。

“你可以想象它被用來生產(chǎn)藥物來對抗其他疾病，比如自身免疫性疾病和感染，”Scheinberg博士說。

但就目前而言，MSK研究人員和CoImmune的重點將放在癌癥上。Scheinberg博士推測癌癥的臨床試驗大約需要兩到三年的時間。

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