阿爾茨海默病風(fēng)險基因改變的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制

2021年12月30日整理發(fā)布：大腦具有針對阿爾茨海默病的天然保護(hù)機(jī)制，德克薩斯州兒童醫(yī)院貝勒醫(yī)學(xué)院和合作機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，與患阿爾茨海默病風(fēng)險相關(guān)的基因變異以可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的方式干擾保護(hù)機(jī)制。研究人員還在這種情況的果蠅模型中表明，一種被稱為 ABCA1 激動劑的化學(xué)物質(zhì)可以恢復(fù)大腦保護(hù)機(jī)制的某些改變。

該團(tuán)隊揭示了支持活性氧 (ROS) 的證據(jù)，它是與炎癥和其他過程相關(guān)的細(xì)胞代謝的天然副產(chǎn)物，是導(dǎo)致神經(jīng)保護(hù)機(jī)制破壞的事件的關(guān)鍵參與者。此外，研究人員發(fā)現(xiàn) ROS 與淀粉樣蛋白 β(阿爾茨海默病患者大腦中發(fā)現(xiàn)的斑塊中的主要成分)一起加速了動物模型中的疾病發(fā)展?？偠灾?，這些發(fā)現(xiàn)提供了對阿爾茨海默病發(fā)展相關(guān)因素的新機(jī)制見解，支持了遺傳和其他細(xì)胞水平上的多種改變共同誘發(fā)該疾病的觀點(diǎn)。該研究發(fā)表在美國國家科學(xué)院院刊上。

“之前 Lucy Liu 博士在 Hugo Bellen 博士的實驗室和同事進(jìn)行的工作表明，兩種腦細(xì)胞類型，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)，共同防止神經(jīng)，”第一作者，Bellen 博士后助理 Matthew Moulton 博士說。實驗室。“在目前的研究中，我們與果蠅和哺乳動物模型合作，研究已知的阿爾茨海默病遺傳風(fēng)險因素是否與擾亂保護(hù)機(jī)制有關(guān)，并深入研究這是如何發(fā)生的細(xì)節(jié)。”

當(dāng)神經(jīng)元面臨高水平的 ROS 時，神經(jīng)保護(hù)機(jī)制就會發(fā)揮作用，這會刺激神經(jīng)元產(chǎn)生豐富的脂質(zhì)。ROS 水平隨著衰老、不同形式的壓力或由于遺傳因素而增加。ROS 和脂質(zhì)的結(jié)合會產(chǎn)生過氧化脂質(zhì)，從而破壞細(xì)胞健康。神經(jīng)元試圖通過分泌這些脂質(zhì)來避免損傷，而載脂蛋白(運(yùn)輸脂質(zhì)的蛋白質(zhì))將它們運(yùn)送到神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。神經(jīng)膠質(zhì)將脂質(zhì)儲存在脂滴中，將它們與環(huán)境隔離，從而防止它們損傷神經(jīng)元。

在之前的工作中，研究人員將神經(jīng)保護(hù)機(jī)制與阿爾茨海默病最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險因素載脂蛋白 APOE4 聯(lián)系起來。“我們發(fā)現(xiàn) APOE4 實際上無法將脂質(zhì)轉(zhuǎn)移到神經(jīng)膠質(zhì)，而其他兩種形式的 APOE，APOE2 和 APOE3，可以有效地進(jìn)行轉(zhuǎn)移，”貝勒分子和人類遺傳學(xué)特聘教授 Bellen 說。“使用 APOE4，神經(jīng)膠質(zhì)中的脂滴積累顯著減少，保護(hù)機(jī)制失效。APOE4 功能的這種根本差異可能使個體更容易受到 ROS 的破壞性影響，隨著年齡的增長而升高。”

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