寨卡病毒特異性療法可保護(hù)胎鼠大腦

11 月 10 日發(fā)表在Molecular Therapy雜志上的一項研究發(fā)現(xiàn)，一種基因沉默療法可以防止寨卡病毒從懷孕小鼠傳播到小鼠胎兒。該療法利用稱為小細(xì)胞外囊泡 (sEV) 的納米顆粒進(jìn)行藥物輸送，穿過胎盤和血腦屏障，大大減少胎兒神經(jīng)損傷，包括病毒引起的腦萎縮。

“我們的實驗表明，通過改良的 sEV 進(jìn)行靶向遞送是傳統(tǒng)遞送方法的一種有前景的替代方法，特別是對于腦病毒感染的治療，”南京大學(xué)的資深研究作者志偉說。“提高 sEV 的產(chǎn)量和效率以及開發(fā)針對其他組織的 sEV 將擴(kuò)大其應(yīng)用范圍，并將擴(kuò)大這種基因傳遞技術(shù)的有效性。”

寨卡病毒流行于 2015-2017 年席卷亞太地區(qū)，至今仍是全球健康威脅。該病毒會導(dǎo)致神經(jīng)和先天性疾病，例如小頭畸形，即嬰兒的頭部比預(yù)期的要小。它可以穿過胎盤和血腦屏障——由緊密排列的細(xì)胞組成的血管和組織網(wǎng)絡(luò)。

血腦屏障控制中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 和血液之間的物質(zhì)交換，有助于防止有害物質(zhì)到達(dá)大腦。很少有藥物專門針對腦組織，而且大多數(shù)藥物毒性很大，不能有效地穿過血腦屏障。由于藥物的血腦屏障阻斷，對大腦病毒感染的治療通常是無效的。“目前，沒有寨卡病毒特異性療法或疫苗可用，”吳說。“迫切需要能夠有效穿越血腦屏障和胎盤屏障的安全有效的抗病毒藥物，尤其是預(yù)防小頭畸形的藥物。”

特別是，使用寡核苷酸的基因沉默療法在臨床環(huán)境中顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢，但將核酸遞送到細(xì)胞中仍然是一個重大挑戰(zhàn)。sEV 提供了一種潛在的解決方案——從細(xì)胞中釋放出來的天然、可生物降解的納米顆粒，是細(xì)胞間通訊的重要介質(zhì)。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，它們可能是提供治療癌癥、心血管疾病和傳染病的藥物的有力工具。最近，Wu 和他的合作者利用 sEV 傳遞一種抗病毒分子穿過胎盤屏障，以抑制小鼠胎兒中的寨卡病毒感染。

在這項新研究中，Wu 和他的團(tuán)隊首次證明 sEV 可以傳遞抗病毒藥物，以實現(xiàn)對胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)寨卡病毒感染的靶向抑制并控制神經(jīng)損傷。為了鎖定神經(jīng)元，研究人員設(shè)計了在其表面表達(dá)狂犬病毒糖蛋白 (RVG) 的 sEV。然后，他們將寨卡病毒特異性小干擾 RNA (siRNA) 裝入它們，并將它們注射到懷孕的小鼠體內(nèi)。

RVG 修飾的 sEV 穿過胎盤屏障和血腦屏障，防止寨卡病毒傳播給胎兒。它們集中在胎兒大腦中，在那里抑制感染并減少炎癥和神經(jīng)損傷，包括小頭畸形和稱為小腦的大腦區(qū)域的缺陷。這些發(fā)現(xiàn)與最近的另一項研究相呼應(yīng)，該研究表明 RVG 修飾的 sEV 可以穿過小鼠的血腦屏障來治療帕金森病的表現(xiàn)。“我們的治療方法擴(kuò)大了 sEV 在通過靜脈注射治療大腦病毒感染方面的應(yīng)用，”吳說。

盡管取得了有希望的結(jié)果，但仍有許多問題。例如，研究人員同時遞送病毒和第一劑療法，因此尚不清楚時滯后的治療是否也有效。“病毒感染后延遲注射可能會讓人們更有信心將這項研究轉(zhuǎn)化為人體試驗，”吳說。“盡管如此，我們的研究為這種可能性提供了概念證明。”

展望未來，研究人員計劃研究 sEV 穿透胎盤和血腦屏障的分子機(jī)制。他們還將確定 sEV 的準(zhǔn)確滲透率，并確定控制交付效率的因素。“由于小的細(xì)胞外囊泡是生物來源的，它們可以成為一種安全的藥物輸送載體，”吳說。“然而，目前的研究仍然是初步的，還有更多的問題需要解決。對于人類的使用，還有很長的路要走。”

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