“我們正在尋求一種新的治療策略，這對(duì)于 FLT3-ITD 陽(yáng)性 AML 來說是必不可少的，”該研究的第一作者 HU Chen 說。
大約 25% 的 AML 攜帶 FLT3-ITD(內(nèi)部串聯(lián)重復(fù))致癌突變，并且 FLT3 激酶抑制劑已經(jīng)在 FLT3-ITD 陽(yáng)性 AML 的臨床上取得了巨大成功。然而，在長(zhǎng)期治療后，在接受 FLT3 激酶抑制劑治療的患者中觀察到藥物獲得性耐藥。
在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)化合物 QL47 對(duì) FLT3-ITD 陽(yáng)性 AML 細(xì)胞系具有有效的抗增殖活性，并誘導(dǎo) FLT3-ITD 蛋白降解。
進(jìn)一步研究證明，QL47與熱休克蛋白HSP70不可逆結(jié)合，抑制其重折疊活性，進(jìn)而導(dǎo)致FLT3-ITD降解，抑制FLT3-ITD陽(yáng)性AML細(xì)胞增殖。
“它是誘導(dǎo)型 HSP70，而不是組成型表達(dá)的 HSC70，這對(duì) FLT3 蛋白穩(wěn)定和 FLT3-ITD 陽(yáng)性細(xì)胞活力很重要，”胡博士說。
QL47 在原代患者細(xì)胞和體內(nèi)腫瘤模型中的評(píng)估表明，QL47 誘導(dǎo)原代患者細(xì)胞中 FLT3-ITD 蛋白的降解和細(xì)胞凋亡。在小鼠骨髓移植模型中，QL47 顯著延長(zhǎng)了動(dòng)物的存活率。
“靶向伴侶蛋白 HSP70 可能為 FLT3-ITD 陽(yáng)性 AML 治療提供一種新策略，”胡說。
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