使用進(jìn)化原理可以防止抗生素耐藥性

eLife 的一項(xiàng)研究報(bào)告稱，使用相似但頻繁更換的抗生素進(jìn)行順序治療是殺死細(xì)菌和預(yù)防耐藥性的有效方法。

結(jié)果挑戰(zhàn)了一個(gè)廣泛的假設(shè)，即使用類似的抗生素會(huì)促進(jìn)對(duì)藥物的交叉耐藥性，并表明可用的抗生素可以提供未經(jīng)探索的、高效的治療選擇。

“我們目前正處于抗生素危機(jī)中，過度使用抗生素導(dǎo)致抗生素耐藥性增加，某些感染變得難以甚至無法治療，”第一作者、馬克斯普朗克進(jìn)化生物學(xué)研究所的研究生 Aditi Batra 說。和德國(guó)基爾大學(xué)。“病原體進(jìn)化和適應(yīng)藥物的能力是這種耐藥性的基礎(chǔ)，但進(jìn)化理論預(yù)測(cè)，當(dāng)環(huán)境迅速變化時(shí)，適應(yīng)是困難的。我們想測(cè)試是否可以使用連續(xù)抗生素治療來減緩人類病原體的進(jìn)化并限制耐藥性。”

該團(tuán)隊(duì)使用了一種叫做銅綠假單胞菌(P. aeruginosa)的細(xì)菌，這種細(xì)菌會(huì)導(dǎo)致人類和其他感染。他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室條件下測(cè)試了三種不同的抗生素序列，并測(cè)量了它們殺死不同進(jìn)化細(xì)菌細(xì)胞亞群的效力。兩組抗生素屬于一類叫做β-內(nèi)酰胺類的藥物，它們有一個(gè)共同的結(jié)構(gòu)成分——一個(gè)β-內(nèi)酰胺環(huán)。另一組抗生素都以不同的機(jī)制起作用。

令該團(tuán)隊(duì)驚訝的是，與一些不相關(guān)的抗生素相比，用兩組 β-內(nèi)酰胺抗生素治療在殺死細(xì)菌種群方面更好。此外，與抗生素之間的轉(zhuǎn)換較慢時(shí)相比，單個(gè)抗生素之間的快速轉(zhuǎn)換產(chǎn)生了更好的細(xì)菌種群滅絕。這表明抗生素之間的快速轉(zhuǎn)換限制了細(xì)菌適應(yīng)藥物的能力。鑒于這一意外結(jié)果，該團(tuán)隊(duì)探索了導(dǎo)致這種進(jìn)化約束的機(jī)制。

他們研究了用最有效的 β-內(nèi)酰胺抗生素序列處理的銅綠假單胞菌種群的生長(zhǎng)、抗性譜和全基因組序列的變化，這些抗生素結(jié)合了羧芐青霉素、多利培南和頭孢磺啶。他們指出，當(dāng)序列快速切換時(shí)，切換到多利培南期間的細(xì)菌生長(zhǎng)比其他兩種抗生素低得多，這表明對(duì)這種藥物的耐藥性可能會(huì)出現(xiàn)得更慢。

他們還研究了由于藥物治療而發(fā)生的生理變化是否使細(xì)菌對(duì)序列中的其他藥物產(chǎn)生抗藥性或更敏感。他們發(fā)現(xiàn)，與其他兩種藥物相比，多利培南自發(fā)產(chǎn)生的耐藥性要低得多。與其他兩種抗生素相比，對(duì)這種藥物的交叉耐藥性也更低。這種缺乏交叉抗性可能表明存在所謂的附帶敏感性;這意味著已經(jīng)對(duì)一種藥物產(chǎn)生抗藥性的突變細(xì)胞至少對(duì)第二種藥物保持了祖先的敏感性水平。眾所周知，附帶敏感性對(duì)于序貫治療的有效性很重要。

“雖然使用此類類似抗生素進(jìn)行連續(xù)治療應(yīng)該會(huì)加速耐藥性進(jìn)化，但我們發(fā)現(xiàn)，如果對(duì)其中一種抗生素的耐藥性不易出現(xiàn)，并且抗生素之間表現(xiàn)出間接敏感性，則情況并非如此，”資深作者 Hinrich Schulenburg 說。 ，馬克斯普朗克進(jìn)化生物學(xué)研究所研究員，基爾大學(xué)教授。“具有諷刺意味的是，β-內(nèi)酰胺類藥物的不同交叉耐藥性是治療效力的關(guān)鍵因素，盡管這通常用于拒絕專門使用這些藥物的治療。我們的研究表明，成分抗生素的自發(fā)耐藥率可以用作序貫治療的指導(dǎo)原則，并可以提高序貫方案的效力。”

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