新研究提供了關(guān)于大腦中膽固醇如何調(diào)節(jié)離子通道的見解

資深作者：Paul A. Slesinger 博士，Lillian 和 Henry M. Stratton 神經(jīng)科學(xué)教授，紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院神經(jīng)技術(shù)與行為中心主任。

底線：通過結(jié)構(gòu)和功能方法，來自西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院和斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員確定了大腦 G 蛋白門控內(nèi)向整流鉀 (GIRK) 通道中膽固醇的物理結(jié)合位點(diǎn)，鉀通道與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。該團(tuán)隊(duì)詳細(xì)介紹了大腦中的膽固醇如何調(diào)節(jié)這些離子通道并改變它們的功能，這有助于藥物開發(fā)和潛在的治療神經(jīng)退行性疾病。

結(jié)果：該團(tuán)隊(duì)解決了 GIRK 通道的三維結(jié)構(gòu)，揭示了膽固醇直接與通道相互作用的物理位點(diǎn)。此外，他們以不同的姿勢可視化 GIRK 通道，說明通道如何在打開和允許鉀離子流過通道之前通過中間狀態(tài)

為什么這項(xiàng)研究很有趣：我們的大腦含有大量膽固醇，眾所周知，膽固醇會(huì)影響大腦蛋白質(zhì)的功能。阿爾茨海默氏癥或帕金森氏癥患者的腦膽固醇也會(huì)增加。離子通道在神經(jīng)細(xì)胞通訊中起著重要作用，膽固醇升高會(huì)增加這些通道的活性，導(dǎo)致神經(jīng)元活性降低。這項(xiàng)研究的結(jié)果為更大的研究界打開了大門，利用離子通道中的膽固醇位點(diǎn)進(jìn)行藥物開發(fā)，并有可能治療阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病。

誰：這是斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Skiniotis 實(shí)驗(yàn)室和西奈山的 Slesinger 實(shí)驗(yàn)室之間的合作研究。

內(nèi)容：該團(tuán)隊(duì)展示了在膽固醇衍生物膽固醇半琥珀酸酯 (CHS) 和膜磷脂 (PIP2)存在和不存在下 GIRK2 通道的結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)表明，CHS在跨膜結(jié)構(gòu)域的面向脂質(zhì)的疏水口袋中的PIP2附近結(jié)合。

方法：為了更好地了解 GIRK 通道膽固醇調(diào)節(jié)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，他們采用低溫電子顯微鏡在不同條件下觀察 GIRK2

研究結(jié)論： 在某些神經(jīng)退行性疾病中發(fā)現(xiàn)的膽固醇水平升高會(huì)影響離子通道的功能。本研究中提出的結(jié)構(gòu)分析表明，膽固醇可以穩(wěn)定脂質(zhì)相互作用，促進(jìn)通道的細(xì)胞質(zhì)區(qū)域與跨膜區(qū)域的結(jié)合。CHS 結(jié)合口袋中氨基酸的誘變消除了 GIRK 通道的膽固醇依賴性增強(qiáng)，提供了支持三維結(jié)構(gòu)可視化的功能證據(jù)。

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