西奈山研究人員揭示了一種罕見(jiàn)的自身炎癥性疾病背后的生物學(xué)和治療方法

由西奈山領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)全球研究小組發(fā)現(xiàn)，缺乏激活人體抗病毒防御能力的蛋白質(zhì)會(huì)導(dǎo)致罕見(jiàn)的類(lèi)風(fēng)濕性自身炎癥，這種疾病可以用 FDA 批準(zhǔn)的一類(lèi)稱(chēng)為 TNF(腫瘤壞死因子)抑制劑的藥物進(jìn)行治療。成立。

這種疾病現(xiàn)在被稱(chēng)為 TBK1 缺乏癥，以前科學(xué)家們知道它的名稱(chēng)、原因和治療方法，這是在 8 月 6 日發(fā)表在Cell 上的研究中首次確定的。

科學(xué)家們報(bào)告說(shuō)，這種被稱(chēng)為 TBK1(TANK 結(jié)合激酶 1)的蛋白質(zhì)的缺失使細(xì)胞容易受到 TNF 引起的程序性細(xì)胞死亡的不和諧形式的影響，但這種遺傳缺陷可以通過(guò)治療有效而快速地解決。阻斷炎癥來(lái)源的藥物。

當(dāng)編碼蛋白質(zhì)的異?；虻目截愑筛改鸽p方傳遞時(shí)，TBK1 中的純合突變極為罕見(jiàn)。根據(jù)過(guò)去對(duì)小鼠模型和人類(lèi)細(xì)胞培養(yǎng)的研究，研究人員假設(shè)這些突變會(huì)使個(gè)體容易受到廣泛的病毒感染。相反，他們發(fā)現(xiàn)在他們研究的隊(duì)列中，年齡在 7 到 32 歲之間的四個(gè)人都沒(méi)有表現(xiàn)出抗病毒免疫力不足的跡象。相反，他們都患有全身性自身炎癥，這是由對(duì) TNF 的失調(diào)反應(yīng)引起的，TNF 是一種參與控制炎癥和細(xì)胞死亡的重要蛋白質(zhì)。

“TBK1 信號(hào)激活身體的抗病毒機(jī)制以抵抗感染和阻斷病毒復(fù)制的不同階段，以及控制 TNF 介導(dǎo)的炎癥，”第一作者、精密免疫學(xué)研究所微生物學(xué)系研究員 Justin Taft 博士說(shuō)，以及西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的先天性免疫錯(cuò)誤中心。“但如果突變阻止了TBK1基因的表達(dá)或破壞了其功能，那么細(xì)胞就會(huì)對(duì) TNF 過(guò)度敏感。這會(huì)引發(fā)不成比例的細(xì)胞死亡，從而引發(fā)死亡細(xì)胞產(chǎn)生的劇烈碎片級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使周?chē)M織發(fā)炎并加劇炎癥。”

通過(guò)用抗 TNF 療法治療缺乏 TBK1 的個(gè)體，西奈山領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)證實(shí)了他們對(duì)遺傳驅(qū)動(dòng)疾病潛在生物學(xué)的懷疑。“我們基本上已經(jīng)定義了一種新的疾病及其相關(guān)的自身炎癥機(jī)制，以前通過(guò)類(lèi)固醇治療、非甾體抗炎藥或臨床醫(yī)生認(rèn)為值得嘗試的其他非特異性治療方法進(jìn)行治療，”主任 Dusan Bogunovic 博士說(shuō)先天性免疫錯(cuò)誤中心;腫瘤科學(xué)、微生物學(xué)和兒科副教授;精準(zhǔn)免疫學(xué)研究所和明迪奇兒童健康與發(fā)展研究所成員;和該研究的資深作者。“一旦我們知道炎癥的致病因素，我們就能夠使用 TNF 抑制劑直接有效地針對(duì)疾病。臨床改善迅速而顯著。”

對(duì)于 Taft 博士來(lái)說(shuō)，全球研究人員團(tuán)隊(duì)的工作強(qiáng)調(diào)了個(gè)性化醫(yī)療這一日益重要的領(lǐng)域的力量。“我們從四個(gè)已知具有純合TBK1突變的個(gè)體開(kāi)始，并進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)室工作以確定該缺陷如何誘發(fā)這種自身炎癥反應(yīng)，”塔夫脫博士說(shuō)。“從遺傳學(xué)中，我們不僅發(fā)現(xiàn)了這種疾病的合理機(jī)制和圍繞 TBK1 生物學(xué)的新信息，而且還確定了一種可顯著改善自身炎癥的疾病特異性治療方法。”

除了西奈山外，合作研究工作還包括荷蘭伊拉斯姆斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、梅奧診所、??國(guó)家人類(lèi)基因組研究所、倫敦帝國(guó)理工學(xué)院、SRCC 兒童醫(yī)院以及孟買(mǎi)的 Jaslok 和 Breach Candy 醫(yī)院以及 Hacettepe 大學(xué)在土耳其安卡拉。

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