UM研究人員解決了對DNA修復很重要的BRCA2蛋白復合物的結構

ANN ARBOR——BRCA2 的首字母可能因與許多乳腺癌病例相關的基因而廣為人知，BRCA2 基因編碼的蛋白質對于修復 DNA 斷裂至關重要。

這種相互作用的破壞是許多癌癥的標志?，F(xiàn)在，密歇根大學的科學家們已經(jīng)確定了兩種蛋白質復合物的結構——BRCA2 和 MEILB2——允許在經(jīng)歷細胞分裂的細胞中有效地進行修復，稱為減數(shù)分裂。他們的研究結果發(fā)表在《自然結構和分子生物學》上，對癌癥和不孕癥具有重大意義。

“我們知道文獻中有很多關于癌癥中 BRCA2 突變的例子，但我們的研究結果現(xiàn)在表明 BRCA2 的 MEILB2 結合區(qū)域可能是發(fā)現(xiàn)與不育相關突變的熱點，”研究作者和 UM 結構生物學家Jayakrishnan Nandakumar 說。，分子、細胞和發(fā)育生物學副教授。

在生殖細胞(產生精子或卵子的細胞)中，在細胞進行減數(shù)分裂之前，每條染色體中都會發(fā)生 DNA 斷裂。斷裂確?；蚧旌弦詣?chuàng)造遺傳多樣性，而不是父母的精確副本。在減數(shù)分裂中，每個生殖細胞分裂兩次，因此每個卵子或精子最終只有每個染色體的一個副本。然后當卵子遇到精子時，胚胎就有了正確數(shù)量的染色體對。

在第一次分裂發(fā)生之前，生殖細胞中的染色體緊密配對，然后一對中的每條染色體斷裂并與來自其伴侶的片段重新連接，以在稱為交叉的過程中交換基因。然后所有這些 DNA 斷裂都需要快速重新連接。

Nandakumar 解釋說，想想三明治。“小圓面包”由頂部和底部的 MEILB2 蛋白質的四個相同副本組成，中間有兩個 BRCA2 蛋白質。MEILB2 蛋白夾心將 BRCA2 蛋白精確地帶到 DNA 斷裂點。

為了確定這種 BRCA2 復合物的結構，研究人員使用了 X 射線晶體學。在這個過程中，蛋白質晶體受到 X 射線的轟擊，當 X 射線從晶體中的原子偏轉時產生的圖案使研究人員能夠找出每個原子在分子的 3D 結構中的位置。這將幫助他們弄清楚 BRCA2 蛋白是如何與 MEILB2 蛋白相連的。

第一步是生長 BRCA2 復合物的晶體。經(jīng)過多次反復試驗，Nandakumar 實驗室的化學生物學研究生德文彭德伯里成功地結晶了 BRCA2 復合體的人類形式。幸運的是，密歇根大學的研究人員能夠在所有研究于 2020 年 3 月關閉的前幾天在阿貢國家實驗室收集數(shù)據(jù)。

根據(jù) MCDB 研究生 Ritvija Agrawal 的 X 射線晶體學數(shù)據(jù)和其他實驗，該團隊確定了蛋白質復合物的結構以及這兩種蛋白質如何協(xié)同工作。他們報告說，這是一種有點不尋常的蛋白質相互作用。

為了驗證他們的發(fā)現(xiàn)，他們根據(jù)結構創(chuàng)建了 BRCA2 和 MEILB2 的突變版本，并展示了這些突變體如何無法相互形成這種復合體。

為了進一步驗證 MEILB2-BRCA2 復雜結構，瑞典哥德堡大學的合作者在經(jīng)歷減數(shù)分裂的小鼠細胞中引入了等效的突變版本。突變體 BRCA2 或 MEILB2 未能到達需要重新連接的 DNA 斷裂處。

“雖然我們知道 BRCA2 是減數(shù)分裂中 DNA 重組所必需的，但我們不知道它如何能夠有效地完成這項關鍵工作，”Nandakumar 說。“作為這種修復復合物一部分的 MEILB2 應該只存在于經(jīng)歷減數(shù)分裂的細胞中，但 MEILB2 也已在幾種癌癥中被發(fā)現(xiàn)?？赡苁?MEILB2 非常有效地‘劫持’了癌細胞中的 BRCA2，防止了正確的DNA 的修復。”

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