UM研究人員解決了對DNA修復(fù)很重要的BRCA2蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)

ANN ARBOR——BRCA2 的首字母可能因與許多乳腺癌病例相關(guān)的基因而廣為人知，BRCA2 基因編碼的蛋白質(zhì)對于修復(fù) DNA 斷裂至關(guān)重要。

這種相互作用的破壞是許多癌癥的標(biāo)志。現(xiàn)在，密歇根大學(xué)的科學(xué)家們已經(jīng)確定了兩種蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)——BRCA2 和 MEILB2——允許在經(jīng)歷細(xì)胞分裂的細(xì)胞中有效地進(jìn)行修復(fù)，稱為減數(shù)分裂。他們的研究結(jié)果發(fā)表在《自然結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)》上，對癌癥和不孕癥具有重大意義。

“我們知道文獻(xiàn)中有很多關(guān)于癌癥中 BRCA2 突變的例子，但我們的研究結(jié)果現(xiàn)在表明 BRCA2 的 MEILB2 結(jié)合區(qū)域可能是發(fā)現(xiàn)與不育相關(guān)突變的熱點(diǎn)，”研究作者和 UM 結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Jayakrishnan Nandakumar 說。，分子、細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)副教授。

在生殖細(xì)胞(產(chǎn)生精子或卵子的細(xì)胞)中，在細(xì)胞進(jìn)行減數(shù)分裂之前，每條染色體中都會發(fā)生 DNA 斷裂。斷裂確?；蚧旌弦詣?chuàng)造遺傳多樣性，而不是父母的精確副本。在減數(shù)分裂中，每個生殖細(xì)胞分裂兩次，因此每個卵子或精子最終只有每個染色體的一個副本。然后當(dāng)卵子遇到精子時，胚胎就有了正確數(shù)量的染色體對。

在第一次分裂發(fā)生之前，生殖細(xì)胞中的染色體緊密配對，然后一對中的每條染色體斷裂并與來自其伴侶的片段重新連接，以在稱為交叉的過程中交換基因。然后所有這些 DNA 斷裂都需要快速重新連接。

Nandakumar 解釋說，想想三明治。“小圓面包”由頂部和底部的 MEILB2 蛋白質(zhì)的四個相同副本組成，中間有兩個 BRCA2 蛋白質(zhì)。MEILB2 蛋白夾心將 BRCA2 蛋白精確地帶到 DNA 斷裂點(diǎn)。

為了確定這種 BRCA2 復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，研究人員使用了 X 射線晶體學(xué)。在這個過程中，蛋白質(zhì)晶體受到 X 射線的轟擊，當(dāng) X 射線從晶體中的原子偏轉(zhuǎn)時產(chǎn)生的圖案使研究人員能夠找出每個原子在分子的 3D 結(jié)構(gòu)中的位置。這將幫助他們弄清楚 BRCA2 蛋白是如何與 MEILB2 蛋白相連的。

第一步是生長 BRCA2 復(fù)合物的晶體。經(jīng)過多次反復(fù)試驗，Nandakumar 實驗室的化學(xué)生物學(xué)研究生德文彭德伯里成功地結(jié)晶了 BRCA2 復(fù)合體的人類形式。幸運(yùn)的是，密歇根大學(xué)的研究人員能夠在所有研究于 2020 年 3 月關(guān)閉的前幾天在阿貢國家實驗室收集數(shù)據(jù)。

根據(jù) MCDB 研究生 Ritvija Agrawal 的 X 射線晶體學(xué)數(shù)據(jù)和其他實驗，該團(tuán)隊確定了蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)以及這兩種蛋白質(zhì)如何協(xié)同工作。他們報告說，這是一種有點(diǎn)不尋常的蛋白質(zhì)相互作用。

為了驗證他們的發(fā)現(xiàn)，他們根據(jù)結(jié)構(gòu)創(chuàng)建了 BRCA2 和 MEILB2 的突變版本，并展示了這些突變體如何無法相互形成這種復(fù)合體。

為了進(jìn)一步驗證 MEILB2-BRCA2 復(fù)雜結(jié)構(gòu)，瑞典哥德堡大學(xué)的合作者在經(jīng)歷減數(shù)分裂的小鼠細(xì)胞中引入了等效的突變版本。突變體 BRCA2 或 MEILB2 未能到達(dá)需要重新連接的 DNA 斷裂處。

“雖然我們知道 BRCA2 是減數(shù)分裂中 DNA 重組所必需的，但我們不知道它如何能夠有效地完成這項關(guān)鍵工作，”Nandakumar 說。“作為這種修復(fù)復(fù)合物一部分的 MEILB2 應(yīng)該只存在于經(jīng)歷減數(shù)分裂的細(xì)胞中，但 MEILB2 也已在幾種癌癥中被發(fā)現(xiàn)?？赡苁?MEILB2 非常有效地‘劫持’了癌細(xì)胞中的 BRCA2，防止了正確的DNA 的修復(fù)。”

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