如何為中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供核酸療法

東京醫(yī)科齒科大學(xué) (TMDU)、武田制藥有限公司和美國 Ionis 制藥公司的研究人員表明，與膽固醇結(jié)合的異源雙鏈寡核苷酸藥物通過靜脈或皮下給藥可有效穿過血腦屏障

反義寡核苷酸 (ASO) 療法有可能在基因水平上改善許多神經(jīng)退行性疾病，以抑制有害蛋白質(zhì)或非編碼 RNA 的產(chǎn)生。以前，通過全身給藥在中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 中實現(xiàn)足夠濃度的 ASO 遞送是困難的?，F(xiàn)在，來自和美國的研究人員開發(fā)了一種藥物輸送平臺，克服了這一障礙。

進化為大腦配備了防止機械和分子損傷的保護。血腦屏障 (BBB) 是一種選擇性的半透性屏障，由毛細血管內(nèi)的內(nèi)皮細胞構(gòu)成;它與特定的轉(zhuǎn)運蛋白一起工作，充當(dāng)循環(huán)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的嚴格守門人，禁止外來分子，包括藥物。

ASO 是可以在基因水平上針對疾病的藥物分子。它們包含以“反義”或相反順序排列的幾十個堿基對，并通過與 mRNA 靶標(biāo)的“有義”鏈結(jié)合來阻止致病蛋白的產(chǎn)生。單鏈 ASO 顯示出對抗脊髓性肌萎縮等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的巨大希望。然而，它們在全身給藥后不能有效進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，需要直接鞘內(nèi)注射。這可能是危險的，特別是對于腰椎畸形或血液稀釋劑的患者。

該研究團隊最近開發(fā)了能夠在體內(nèi)高效降解 RNA 的 DNA/RNA 異源雙鏈寡核苷酸 (HDO) 技術(shù)。第一作者 Tetsuya Nagata 解釋說：“我們發(fā)現(xiàn)，與膽固醇 ASO 不同，膽固醇結(jié)合的 HDO(Chol-HDO)在實驗動物皮下或靜脈內(nèi)給藥后可以有效地到達 CNS。Chol-HDO 平臺顯示出顯著的劑量依賴性靶基因減少在所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域和細胞類型中具有長期作用。”

此外，研究人員證實，這種有益的結(jié)果并不以血管屏障完整性為代價。他們還研究了多次注射以及皮下給藥(可以自行給藥)的藥代動力學(xué)。此外，這些影響在跨物種和針對其他神經(jīng)發(fā)生性疾病基因靶標(biāo)(如 1 型肌強直性營養(yǎng)不良、亞歷山大病和肌萎縮側(cè)索硬化癥)中得到證實。

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