缺氧如何影響胰腺癌的空間基因表達(dá)變異

癌細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化出無(wú)數(shù)支持其不受控制的生長(zhǎng)的機(jī)制。在實(shí)體組織腫瘤的情況下，由細(xì)胞外成分和腫瘤周圍的條件組成的腫瘤微環(huán)境對(duì)于決定癌細(xì)胞的命運(yùn)至關(guān)重要。“缺氧”或氧氣供應(yīng)減少的狀態(tài)是幾種實(shí)體瘤的共同特征，并且與侵襲、進(jìn)展和耐藥性增加有關(guān)，從而使癌癥治療更具挑戰(zhàn)性。

一種能夠很好地適應(yīng)缺氧的實(shí)體瘤是 PDAC，這是一種侵襲性的胰腺癌。它是癌癥相關(guān)死亡的最常見原因之一，存活率極低。由于特定的基因表達(dá)譜賦予了有利于腫瘤生長(zhǎng)的不同特性，了解腫瘤內(nèi)變異將闡明 PDAC 發(fā)病機(jī)制背后的復(fù)雜分子機(jī)制。雖然對(duì)腫瘤組織的傳統(tǒng)測(cè)序研究可以深入了解腫瘤的基因表達(dá)模式，但它們并沒(méi)有闡明腫瘤不同區(qū)域的空間差異，也稱為“腫瘤內(nèi)異質(zhì)性”。此外，缺氧對(duì)這種變異的影響仍然知之甚少。

現(xiàn)在，天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所和醫(yī)院(中國(guó))的研究人員使用“空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)”(ST)在了解缺氧誘導(dǎo)的 PDAC 基因表達(dá)變異方面更進(jìn)了一步。該技術(shù)能夠?qū)δ[瘤的各個(gè)區(qū)域進(jìn)行測(cè)序。在解釋他們發(fā)表在癌癥生物學(xué)與醫(yī)學(xué)上的工作背后的動(dòng)機(jī)時(shí)，通訊作者郝繼輝教授和孫寶存說(shuō)：“由于缺乏有效的治療方法，許多 PDAC 患者最終死于該疾病 。治療引起的缺氧會(huì)引發(fā)癌細(xì)胞的有害變化;然而，直到現(xiàn)在還沒(méi)有研究這些變化的空間分布。”

研究人員首先開發(fā)了一種“異種移植”小鼠模型，將人類 PDAC 移植到動(dòng)物的缺血后肢(缺乏血液供應(yīng)，導(dǎo)致缺氧狀態(tài))。收獲腫瘤并切成不同的切片，對(duì)應(yīng)于腫瘤的不同區(qū)域。然后對(duì)這些切片進(jìn)行處理并連接到“捕獲區(qū)域”，其中包含對(duì)不同基因和互補(bǔ)轉(zhuǎn)錄本具有特異性的核苷酸探針。這些載玻片在反應(yīng)室中進(jìn)一步孵育，用于擴(kuò)增和制備測(cè)序文庫(kù)。接下來(lái)，進(jìn)行了一種稱為“RNA 測(cè)序”的技術(shù)，以識(shí)別從缺氧條件與對(duì)照中分離的腫瘤中的差異基因表達(dá)模式。獲得的數(shù)據(jù)被分為缺氧組和對(duì)照組的特定集群，

有趣的是，與缺氧亞組相比，控制亞組中涉及細(xì)胞周期、增殖、遷移和轉(zhuǎn)移的基因上調(diào)。除了與應(yīng)激反應(yīng)、代謝和正常胰腺功能相關(guān)的基因外，從腫瘤侵襲性前沿分離出的一個(gè)主要缺氧亞組與這些特征相關(guān)。值得注意的是，缺氧相關(guān)基因的表達(dá)在亞組之間是可變的，突出了它們與特定癌癥相關(guān)特征的關(guān)聯(lián)。這表明在缺氧條件下，癌細(xì)胞的某些亞群繼續(xù)存活并對(duì)缺氧壓力具有彈性。

研究人員通過(guò)將表達(dá)模式與患者預(yù)后相關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步驗(yàn)證了他們發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性。缺氧基因表達(dá)模式確實(shí)與較差的預(yù)后相關(guān)。他們的研究結(jié)果還表明，“PI3K”信號(hào)通路參與了最具侵略性的缺氧亞組。因此，具有該亞組基因特征的腫瘤可能對(duì) PI3K 抑制劑治療有反應(yīng)。

總體而言，該研究強(qiáng)調(diào)缺氧在 PDAC 的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性中起著重要作用，并闡明了 PDAC 的空間分子變異。了解 PDAC 的分子圖譜可以促進(jìn)未來(lái)靶向治療的設(shè)計(jì)。

在描述他們發(fā)現(xiàn)的臨床意義時(shí)，郝繼輝教授和孫寶存教授總結(jié)道：“我們的結(jié)果結(jié)合了 PDAC 的組織學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)變異，揭示了一些耐藥機(jī)制和胰腺癌治療的潛在治療靶點(diǎn)。”

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