為什么一種有前途的乳腺癌藥物不起作用 —以及如何改進(jìn)它

十年前，當(dāng)一種名為 BET 抑制劑的新藥出現(xiàn)，用于治療血癌和實(shí)體瘤時(shí)，人們對(duì)它寄予厚望。然而，自那以后，大量臨床試驗(yàn)的結(jié)果描繪了一幅更為復(fù)雜的圖景——尤其是在乳腺癌方面。

現(xiàn)在，《自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》雜志發(fā)表的一項(xiàng)新研究解釋了為什么這種療法在治療其他癌癥方面繼續(xù)顯示出希望，但在治療一種常見(jiàn)的乳腺癌方面卻無(wú)效。“我們發(fā)現(xiàn)這些療法只能阻斷激活致癌基因的蛋白質(zhì)的一部分，”阿諾德和梅布爾貝克曼教授羅伯特·G·羅德說(shuō)。“事實(shí)證明這還不夠。”

誘人的目標(biāo)

癌癥研究人員長(zhǎng)期以來(lái)一直將目光投向一個(gè)由四種蛋白質(zhì)組成的家族，統(tǒng)稱(chēng)為 BET，它們?cè)谠S多癌癥相關(guān)基因和通路中活躍。這些蛋白質(zhì)(尤其是一種稱(chēng)為 BRD4 的蛋白質(zhì))是誘人的治療靶點(diǎn)，因?yàn)樗鼈兝娩褰Y(jié)構(gòu)域(一段 110 個(gè)氨基酸的片段，BET 蛋白質(zhì)因此得名)與乙?；M蛋白(幫助組織 DNA 的蛋白質(zhì))結(jié)合，從而作用于促進(jìn)細(xì)胞存活的基因。

此外，在乳腺癌中，BET 蛋白會(huì)引發(fā)失控的轉(zhuǎn)錄循環(huán)，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞不受控制地增殖?？茖W(xué)家希望，設(shè)計(jì)用于阻斷溴結(jié)構(gòu)域的 BET 抑制劑能夠?qū)⑦@一循環(huán)扼殺在萌芽狀態(tài)。

但臨床試驗(yàn)屢屢未能證明 BET 抑制劑有效，特別是對(duì)于利用雌激素作為生長(zhǎng)動(dòng)力的乳腺癌。

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