對(duì)抗炎癥性腸病的有希望的目標(biāo)

當(dāng)控制腸道穩(wěn)態(tài)維持的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路失調(diào)時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)炎癥性腸病 (IBD)，例如克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎，從而導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)。

Cusack 小組的研究人員深入了解了參與這些信號(hào)通路的兩個(gè)分子(XIAP 和 RIPK2)的相互作用。

腸道信號(hào)通路：微妙的平衡

炎癥是細(xì)胞持續(xù)暴露于病原體等應(yīng)激源時(shí)的一種有用的免疫反應(yīng)。然而，過多的信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)導(dǎo)致不必要的炎癥，從而影響生物體的正常功能。

腸道炎癥反應(yīng)涉及一個(gè)復(fù)雜的機(jī)制，它會(huì)引起涉及多個(gè)分子的連鎖反應(yīng)。NOD1 和 NOD2 是負(fù)責(zé)識(shí)別我們接觸到的細(xì)菌碎片的受體。當(dāng)它們識(shí)別出這些片段時(shí)，它們會(huì)通過激活 RIPK2 激酶來啟動(dòng)“反擊”反應(yīng)。

然后，該激酶“招募”另一個(gè)名為 XIAP 的分子，該分子通過將特定的氨基酸鏈(泛素鏈)附著到 RIPK2 上而發(fā)生反應(yīng)。這種反應(yīng)對(duì)于招募更多蛋白質(zhì)來引發(fā)炎癥反應(yīng)是必要的。

“這條信號(hào)通路可以控制腸道中的細(xì)菌。它非常平衡，因?yàn)槟悴幌霘⑺浪屑?xì)菌，但也不希望它們生長太多，”共同通訊作者 Stephen Cusack 說出版物的。“當(dāng) NOD2 信號(hào)傳導(dǎo)和整個(gè)下游鏈反應(yīng)失調(diào)時(shí)，往往會(huì)出現(xiàn)炎癥性腸病。”

Cusack 小組獲得的結(jié)構(gòu)表明，結(jié)合 XIAP BIR2 結(jié)構(gòu)域(橙色)需要兩個(gè)以反平行二聚體形式排列的 RIPK2 激酶結(jié)構(gòu)域分子(藍(lán)色和紫色)??。圖片來源：Erika Pellegrini/IBS、Isabel Romero Calvo/EMBL、Da In Wi/EMBL

因此，治療這些疾病的一種方法是針對(duì)信號(hào)通路中的蛋白質(zhì)來控制病情。Cusack 小組前 EMBL 研究員、共同通訊作者 Erika Pellegrini 自 2013 年以來一直致力于此類靶點(diǎn)的研究。“當(dāng)我開始 RIPK2 項(xiàng)目時(shí)，很明顯這種激酶是 IBD 的一個(gè)很好的靶點(diǎn)，因?yàn)樗粎⑴c NOD1/NOD2 信號(hào)通路，”Pellegrini 解釋道。“針對(duì)這種激酶的藥物將阻斷這種信號(hào)傳導(dǎo)途徑，而不影響其他細(xì)胞過程。”

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