由紀念斯隆凱特琳癌癥中心 (MSK) 和威爾康奈爾醫(yī)學院的研究人員領導的一項研究發(fā)現(xiàn)了癌細胞與免疫系統(tǒng)之間的新關系，并表明癌癥如何自私地劫持通常有用的免疫途徑。
通常，激活這一關鍵免疫途徑(稱為 STING 途徑)會引發(fā)強烈的炎癥反應，保護身體免受外來和不健康細胞的侵害。但研究人員發(fā)現(xiàn)，同一通路的長期激活會導致脫敏，并最終導致細胞信號的“重新布線”，從而有助于和促進癌癥的擴散。
“你可能會認為它就像一個汽車警報器，”MSK 的研究員兼放射腫瘤學家、該研究的兩位資深作者之一塞繆爾·巴霍姆 (Samuel Bakhoum) 博士說。“如果它很少出現(xiàn)，就會引起你的注意。但如果它一直出現(xiàn)，你就會習慣它并忽略它。”
這項發(fā)表在《自然》雜志上的研究結果有助于解釋為什么激活 STING 的藥物(稱為 STING 激動劑)在晚期癌癥患者的臨床試驗中未能成功，并與直覺相反地表明，許多患者實際上可能會從阻斷 STING 的藥物中受益激活(STING 抑制劑)。
“已經投入了數(shù)百萬美元用于激活 STING 通路來對抗癌癥的藥物，但迄今為止在臨床試驗中，它們尚未顯示出顯著的抗癌功效，”Bakhoum 博士說。“在實驗室中，這些藥物具有很大的前景，但在一項涉及 47 名患者的試驗中，只有兩人的癌癥甚至顯示出部分緩解。在另一項涉及 100 多名患者的試驗中，將 STING 激動劑與另一種免疫療法相結合，總體反應率為 10%。因此，推動這項研究的問題是，“盡管在臨床前環(huán)境中取得了如此大的希望，但為什么它們不起作用?”
該研究的另一位資深作者、生理學和生物物理學助理教授、威爾康奈爾醫(yī)學院計算生物醫(yī)學研究所成員 Ashley Laughney 博士的實驗室開發(fā)了一種創(chuàng)新的計算工具，使該團隊的發(fā)現(xiàn)成為可能。該方法被稱為“接觸追蹤”，可以預測細胞間的相互作用，并檢查不同細胞對生長腫瘤中的刺激的反應。
通過將相互作用映射為類似曼陀羅的模式，該工具揭示了 STING 通路的長期激活會導致細胞信號傳導發(fā)生變化，從而吸引抑制腫瘤內部和周圍區(qū)域免疫反應的細胞 。
“這不僅僅是記錄 A 型細胞是否可能與 B 型細胞相互作用的另一個工具，”勞尼博士說，他也是威爾康奈爾醫(yī)學院桑德拉和愛德華邁耶癌癥中心的成員。“我們正在研究這些相互作用是否以及如何真正影響接收信號的細胞。”
當細胞分裂失控時
該研究的核心是一種稱為染色體不穩(wěn)定的現(xiàn)象。
“這是癌癥的一個特征，尤其是晚期癌癥，細胞分裂的正常過程會失控，”Bakhoum 博士說，他的實驗室隸屬于 MSK 斯隆人類腫瘤學和發(fā)病機制項目。
他解釋說，如果染色體是身體的使用手冊，那么就像一些細胞最終會出現(xiàn)大量重復和/或缺失的頁面。
“我們知道染色體不穩(wěn)定性是癌癥擴散能力(也稱為轉移)的重要驅動因素，”Bakhoum 博士說。“我們在這里發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)在這個過程中發(fā)揮著核心作用。”
癌細胞和免疫系統(tǒng)之間的合作是由 STING 驅動的
MSK 斯隆和威爾康奈爾醫(yī)學研究人員之前的一項合作(也發(fā)表在《自然》雜志上)表明，染色體不穩(wěn)定引發(fā)的復雜事件鏈會導致細胞發(fā)生變化，從而驅動癌癥轉移。
“這項研究是在部分免疫功能受損的小鼠身上進行的，”巴霍姆博士說。“因此，在理解免疫系統(tǒng)的作用方面，這確實是不存在的。”
為了弄清楚免疫系統(tǒng)的作用，這項新研究使用了癌癥小鼠模型，這些模型要么具有功能齊全的免疫系統(tǒng)，要么具有大大削弱的免疫系統(tǒng)。它還研究了具有高水平和低水平染色體不穩(wěn)定性的腫瘤細胞，以及缺少 STING1 基因的細胞，STING1 基因產生一種名為 STING 的蛋白質，當它檢測到細胞質中的外來 DNA 分子時，會激活炎癥反應。
“我們發(fā)現(xiàn)，這種效果很大程度上取決于免疫系統(tǒng)，”巴霍姆博士說。“基本上，染色體不穩(wěn)定的癌細胞與免疫細胞 之間存在著險惡的合作，而這種合作是由 STING 驅動的。”
然后，小鼠癌癥模型的結果在健康細胞和人類患者的腫瘤樣本中得到驗證。
例如，研究人員用 STING 激動劑(為人類患者開發(fā)藥物的基礎)處理一種簡單類型的細胞(稱為成纖維細胞)，并觀察到強烈的初始免疫反應。
“但到了第五天，你基本上就沒有免疫反應了，”巴霍姆博士說。“細胞很快對這種促炎癥途徑變得不敏感，這與我們在癌細胞中看到的反應相似。相反，細胞開始發(fā)出抑制免疫反應的應激反應途徑信號，從而產生相反的效果。”
深入研究復雜的細胞間相互作用
科學家們使用一種稱為單細胞測序的技術來了解腫瘤內部和周圍(也稱為腫瘤微環(huán)境)的所有不同細胞參與者。該技術可以詳細分析所有涉及的多種類型的細胞(例如巨噬細胞、T 細胞、B 細胞、中性粒細胞和腫瘤細胞)以及它們表達的配體和受體。
值得注意的是，為了進行通信，細胞通常會發(fā)射與靶細胞表面的互補受體結合的配體，從而引發(fā)靶細胞行為的變化。雖然大多數(shù)方法僅基于互補配體-受體對的相互表達來預測細胞間相互作用，但研究小組關注的是它們的相互作用是否真正改變了接收信號的細胞。
“我們最重要的發(fā)現(xiàn)之一是，改變染色體不穩(wěn)定性水平或 STING 激活會顯著改變腫瘤內部和周圍環(huán)境的反應，”Laughney 博士說。
為了了解癌細胞和不同免疫細胞之間的那些有影響力的相互作用，研究人員開發(fā)了接觸追蹤。通過設計，該工具無需先驗知識即可利用現(xiàn)實世界生物學的可變性。
該方法基于一個簡單的前提，即在給定的腫瘤中，存在固有的生物多樣性——并非每個癌細胞都會分泌相同的結合分子或配體。勞尼博士解釋說，并不是每個免疫細胞都會表達該配體的正確受體。
因此，通過比較正在相互作用的細胞和沒有相互作用的細胞，該工具可以讓科學家更清楚地了解兩者之間的相互作用究竟改變了什么。
她說：“當你觀察在癌癥微環(huán)境中引發(fā)反應的效應時，會發(fā)現(xiàn)那些染色體不穩(wěn)定的癌細胞上的所有配體都與特定的細胞應激反應相關，而這種反應恰好涉及 STING。”
當在染色體不穩(wěn)定性低或 STING 已從癌細胞中耗盡的情況下檢查相同的相互作用時，它們會引發(fā)不同的反應——攻擊癌細胞的強烈免疫反應。
勞尼博士指出，新的接觸追蹤方法還可以幫助闡明細胞間相互作用至關重要的生物學和疾病的其他領域。
研究結果表明治療機會
Bakhoum 博士說，這項研究的結果表明，有機會改善許多因染色體不穩(wěn)定而患有晚期癌癥的患者的治療。
他說：“在這些患者中激活 STING 似乎不太有效，原因是大多數(shù)患者的細胞已經對它不敏感，因為染色體不穩(wěn)定導致該通路持續(xù)激活。” “與直覺相反，這些患者實際上可能受益于 STING 抑制。”
在黑色素瘤、乳腺癌和結直腸癌模型中，用 STING 抑制劑治療研究小鼠可減少染色體不穩(wěn)定驅動的轉移。
此外，Bakhoum 博士說，通過確定腫瘤仍能對 STING 激活產生強烈反應的患者子集，醫(yī)生可以選擇更好的 STING 激動劑候選者。
標簽：
免責聲明：本文由用戶上傳，如有侵權請聯(lián)系刪除！