研究確定了調(diào)節(jié)前列腺癌缺氧的分子機(jī)制

根據(jù)發(fā)表在Oncogene雜志上的研究結(jié)果，西北醫(yī)學(xué)研究確定了一種有助于調(diào)節(jié)去勢(shì)抵抗性前列腺癌進(jìn)展的分子機(jī)制。

由血液學(xué)和腫瘤學(xué)以及生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)系醫(yī)學(xué)教授于金丹博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXA1蛋白的下調(diào)調(diào)節(jié)了前列腺癌腫瘤中的缺氧或缺氧并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

“FOXA1 在抑制譜系可塑性方面的功能很重要，因?yàn)闅⑺阑颊叩氖侨?shì)抵抗性前列腺癌的轉(zhuǎn)移和耐藥性，”Yu 說(shuō)。

Lourdes Brea 是 Driskill 生命科學(xué)研究生課程 (DGP) 的四年級(jí)學(xué)生，他是該研究的共同第一作者。

前列腺癌是美國(guó)男性癌癥相關(guān)死亡率的第二大原因 雖然放射和激素治療等治療方案可有效治療早期癌癥，但許多患者會(huì)產(chǎn)生治療抗性并進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抗性前列腺癌(CRPC)。

目前 CRPC 的治療選擇對(duì)患者的益處有限，很少有研究調(diào)查 CRPC 進(jìn)展的缺氧分子機(jī)制，這對(duì)于開(kāi)發(fā)有效的靶向治療至關(guān)重要。

Yu實(shí)驗(yàn)室等人最近的工作發(fā)現(xiàn)FOXA1在前列腺癌轉(zhuǎn)移中下調(diào)，提示FOXA1可能在CRPC中發(fā)揮抑癌作用。

在目前的研究中，Yu 和合作者旨在確定 FOXA1 下調(diào)是否控制前列腺腫瘤微環(huán)境中的缺氧編程并促進(jìn)癌癥進(jìn)展。

通過(guò)對(duì)前列腺癌細(xì)胞系進(jìn)行體外分析，研究人員發(fā)現(xiàn) FOXA1 與 HIF1A 蛋白結(jié)合，抑制其表達(dá)。反過(guò)來(lái)，HIF1A 有助于調(diào)節(jié) FOXA1 缺失誘導(dǎo)的缺氧基因表達(dá)。

此外，通過(guò) HIF1A，F(xiàn)OXA1 的下調(diào)促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤微環(huán)境中，這有助于腫瘤變得免疫抑制并增加前列腺癌細(xì)胞的侵襲。

“當(dāng)巨噬細(xì)胞被招募到腫瘤中時(shí)，它們實(shí)際上可以拮抗 T 細(xì)胞功能并削弱免疫反應(yīng)，這是不好的，”Yu 說(shuō)。

研究結(jié)果表明 FOXA1 是調(diào)節(jié) CRPC 中缺氧腫瘤微環(huán)境和整體促進(jìn)前列腺癌進(jìn)展的關(guān)鍵參與者。現(xiàn)在，Yu 的團(tuán)隊(duì)正在研究 FOXA1 在前列腺癌體內(nèi)模型中調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中的作用。

“我們分別不同意該領(lǐng)域的人建議治療性靶向 FOXA1，因?yàn)樗赡軐?dǎo)致譜系可塑性、缺氧和 CRPC 進(jìn)展。我們認(rèn)為你應(yīng)該真正針對(duì)由 FOXA1 丟失引起的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和缺氧程序來(lái)預(yù)防或治療 CRPC，”于說(shuō)。

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