PRDM6 中的一種遺傳疾病會導(dǎo)致動脈導(dǎo)管未閉 (PDA)，這是一種早產(chǎn)兒常見的先天性心臟缺陷，這表明它是治療先天性心臟病的潛在目標。
在美國，每年有 3,000 名新生兒被診斷出患有 PDA。早產(chǎn)兒患 PDA 的風險更大。動脈導(dǎo)管 - 一種連接主動脈和肺動脈的臨時血管 -在胚胎發(fā)育期間允許血液直接從心臟流向主動脈。當平滑肌細胞收縮時，血管通常在出生后關(guān)閉。
“這種疾病是由稱為神經(jīng)嵴的大腦區(qū)域的缺陷引起的。大腦的這一部分出現(xiàn)短暫且很重要，因為該區(qū)域的細胞表現(xiàn)得像干細胞，并有助于顱骨、骨骼和軟骨臉，最重要的是心臟，”該研究的資深作者、耶魯大學醫(yī)學院醫(yī)學和遺傳學教授 Arya Mani 說。
該研究發(fā)表在JCI Insight雜志上。
耶魯心血管研究中心的 Mani 實驗室分析了小鼠的基因表達數(shù)據(jù)。研究人員團隊專注于 PRDM6，這是一種調(diào)節(jié)基因表達的表觀遺傳修飾劑。醫(yī)學和遺傳學系的 Mani 及其同事使用 RNA 測序發(fā)現(xiàn) PRDM6 基因調(diào)節(jié)神經(jīng)嵴細胞 (NCC) 的分化和遷移。
心臟 NCC (CNCC) 對胚胎的心血管發(fā)育至關(guān)重要。這些遷移的多能細胞是在人類中產(chǎn)生黑素細胞、神經(jīng)元、軟骨和結(jié)締組織的網(wǎng)絡(luò)的一部分。
為了測試 PRDM6 降低是否與心臟 NCC 分化受損有關(guān)，作者使用了一種稱為命運映射的體內(nèi)成像技術(shù)。平滑肌細胞和 NCC 用有色染料標記并在整個發(fā)育過程中進行監(jiān)測。這使研究小組能夠研究發(fā)育中胚胎的細胞行為和遺傳特征。該技術(shù)表明，PRDM6 表達降低會損害它們向平滑肌細胞的遷移和分化。使用單細胞 RNA 測序，他們能夠證明 CNCC 規(guī)范基因 Wnt1 的上調(diào)導(dǎo)致心臟缺陷。增加的水平導(dǎo)致遷移受損，這可以通過抑制 Wnt1 來逆轉(zhuǎn)。
作者建議，他們的研究結(jié)果可應(yīng)用于其他由表觀遺傳失調(diào)引起的先天性心臟病患者，例如由懷孕期間酒精或葉酸缺乏引起的患者，并可能使科學家更接近解決未滿足的需求——恢復(fù)受損心臟組織的功能為數(shù)百萬心血管疾病患者服務(wù)。
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