靶向突變RAS蛋白的新方法為癌癥患者帶來希望

隨著 10 年的努力取得成果，南卡羅來納醫(yī)科大學(xué) (MUSC) 霍林斯癌癥中心研究員 John O'Bryan 博士及其同事展示了一種新的治療方法來阻斷癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變的蛋白質(zhì).這些原理驗證發(fā)現(xiàn)于 2 月 8 日發(fā)表在Cell Reports上。這項工作涉及使用小分子抑制致癌蛋白RAS，為臨床抗癌療法的發(fā)展奠定了堅實的基礎(chǔ)。

美國癌癥協(xié)會估計，今年將診斷出 190 萬例新的癌癥病例。基于對更有效療法的迫切需求，研究人員一直在尋找可能影響許多癌癥的難以捉摸的療法。

南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)細胞與分子藥理學(xué)和實驗治療學(xué)系教授 O'Bryan 說：“RAS 是細胞增殖最核心和最關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子之一，也是最“在癌癥中發(fā)生突變。突變的 RAS 驅(qū)動腫瘤的生長。這使其成為一個有吸引力的治療靶點。”

RAS 蛋白家族在近 20% 的人類腫瘤中發(fā)生突變;然而，針對這一目標的藥物開發(fā)進展甚微。“將 RAS 視為一個不會讓任何東西與之結(jié)合的光滑球。直到最近，人們還認為突變 RAS 不能被藥物靶向。現(xiàn)在有一種 FDA 批準的用于肺癌突變 RAS 的藥物，這表明在某些情況下，有可能靶向突變 RAS，”O'Bryan 說。

O'Bryan 說，新藥 sotorasib 靶向一種突變形式的 RAS，這種突變形式僅發(fā)生在不到 3% 的人類癌癥中，因此這種新藥在多種類型的癌癥中并不是很有用。他的治療靶向突變 RAS 的新方法更有希望，因為它有可能在多種癌癥中與多種 RAS 突變形式一起工作。

“胰腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌是四種最致命的癌癥中的三種，它們的生長是由 RAS 蛋白的突變驅(qū)動的。因此，成功靶向突變 RAS 對患者具有重大意義，”O'Bryan 說。

以 RAS 為目標的挑戰(zhàn)在于其運作方式。它具有通過與稱為核苷酸的其他分子結(jié)合來調(diào)節(jié)的“開”和“關(guān)”狀態(tài)。當它在打開和關(guān)閉模式之間切換時，還有第三種狀態(tài)稱為無核苷酸狀態(tài)。然而，RAS 蛋白在如此短的時間內(nèi)處于無核苷酸狀態(tài)，以至于以前認為 RAS 在這種非常短暫的狀態(tài)下不能成為目標。

O'Bryan 的合作者來自紐約大學(xué)珀爾馬特癌癥中心的 Shohei Koide 博士開發(fā)了單體技術(shù)，克服了靶向無核苷酸 RAS 的挑戰(zhàn)。單體是小的合成結(jié)合蛋白，可以設(shè)計為附著在細胞內(nèi)外的細胞靶標上。以前，靶向無核苷酸的 RAS 突變體被認為是一項不可能完成的任務(wù)。

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