緊密盤(pán)繞在幾乎每個(gè)人體細(xì)胞中的 DNA 每天都會(huì)遭受來(lái)自?xún)?nèi)部和外部的數(shù)千次侮辱和傷害，這就是為什么人體已經(jīng)進(jìn)化出多種修復(fù) DNA 損傷的高效機(jī)制的原因。
“我們有完善的機(jī)制來(lái)修復(fù) DNA 斷裂，當(dāng)這些機(jī)制失效時(shí)，我們最終會(huì)患上疾病。我們積累了基因組不穩(wěn)定性，積累了突變，許多疾病的發(fā)生是因?yàn)榧?xì)胞無(wú)法修復(fù) DNA，”Raul Mostoslavsky 說(shuō), MD, Ph.D.，MGH 癌癥中心的科學(xué)聯(lián)合主任和哈佛醫(yī)學(xué)院的 Laurel Schwartz 腫瘤學(xué)(醫(yī)學(xué))教授。
DNA 損傷修復(fù)是一把雙刃劍：當(dāng)它出錯(cuò)時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致癌癥和退行性運(yùn)動(dòng)障礙等疾病，但它也可以被用來(lái)治療多種形式的癌癥，使用干擾 DNA 自我修復(fù)能力的藥物，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞停止復(fù)制并死亡。
以前對(duì) DNA 修復(fù)機(jī)制的研究是使用生物化學(xué)家開(kāi)發(fā)的用于純化蛋白質(zhì)的系統(tǒng)進(jìn)行的，但這些系統(tǒng)的產(chǎn)量或“吞吐量”相對(duì)較低，Mostoslavsky 解釋說(shuō)。
“我們決定開(kāi)發(fā)一種高通量檢測(cè)方法，試圖以更公正的方式識(shí)別修復(fù)因子。我們最終開(kāi)發(fā)了一種獨(dú)特的基于顯微鏡的自動(dòng)系統(tǒng)來(lái)產(chǎn)生 DNA 損傷并收集這些類(lèi)型的蛋白質(zhì)的信息。損害，”他說(shuō)。
與馬德里國(guó)家癌癥研究中心以及美國(guó)、加拿大和中國(guó)其他中心的共同研究人員一起，Mostoslavsky 及其在 MGH 和哈佛大學(xué)的同事開(kāi)發(fā)了一種高度敏感的方法，用于可視化工作中的 DNA 修復(fù)機(jī)制。使用這項(xiàng)技術(shù)，他們已經(jīng)確定了九種參與 DNA 修復(fù)的新蛋白質(zhì)，這一發(fā)現(xiàn)可以幫助研究人員開(kāi)發(fā)新的抗癌藥物，以及提高現(xiàn)有療法有效性的方法。
他們?cè)凇都?xì)胞報(bào)告》雜志上描述了他們的技術(shù)——高通量顯微鏡和機(jī)器學(xué)習(xí)的結(jié)合。
研究人員首先開(kāi)發(fā)了一種高通量顯微鏡測(cè)試來(lái)分析蛋白質(zhì)是如何被雙鏈 DNA 斷裂吸引或排除的。通過(guò)這個(gè)系統(tǒng)，他們生成了一個(gè)包含 384 個(gè)大部分未知因子的文庫(kù)，并且能夠確定當(dāng) DNA 損傷發(fā)生時(shí)，哪些蛋白質(zhì)會(huì)被激活。
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