2022年1月17日整理發(fā)布：神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥為一組罕見的常染色體隱性遺傳的溶酶體貯積病，其特征為復(fù)雜的糖脂在腦和其他組織中沉積而導(dǎo)致細(xì)胞和臟器損害，尤其在神經(jīng)系統(tǒng)，可產(chǎn)生一系列進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。兒童神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥主要包括GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥和GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥。
GM1致病基因?yàn)槲挥谌旧w3p21.33的β-半乳糖苷酶-1(GLB1)基因，GLB1突變導(dǎo)致β-半乳糖苷酶活性明顯降低，GM1神經(jīng)節(jié)苷脂降解障礙，過量沉積于全身組織，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)臟和骨骼，導(dǎo)致細(xì)胞和臟器損害。
影像檢查對該疾病的診斷及其嚴(yán)重程度評估有重要作用。CT及MRI可評估GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的神經(jīng)系統(tǒng)影像表現(xiàn)，磁共振波譜(MRS)等功能成像可顯示其代謝變化，評估疾病嚴(yán)重程度并監(jiān)測療效。GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的骨骼系統(tǒng)表現(xiàn)類似于黏多糖貯積癥，具有特征性，有助于早期診斷及鑒別診斷。本文就GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的分型及臨床、影像表現(xiàn)及治療予以綜述，以提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。
1.GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的分型及臨床
GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的發(fā)病率為1/200000～1/100000，其嚴(yán)重程度與突變的β-半乳糖苷酶的殘留活性成反比。根據(jù)發(fā)病年齡和疾病嚴(yán)重程度，臨床上將其分為3型。
Ⅰ型，也稱嬰兒型，是最常見和最嚴(yán)重的一型，酶活性非常低或缺失，多在出生后約6個月起病，其特征是快速進(jìn)行性神經(jīng)、櫻桃紅色黃斑、面部畸形、骨骼發(fā)育不良、肝脾腫大、心肌病;嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為精神發(fā)育退化、驚嚇反應(yīng)過度、癲發(fā)作和進(jìn)行性痙攣，多在2歲前死亡。
Ⅱ型，為青少年型，多于7個月～3歲間起病，較不常見;又根據(jù)癥狀發(fā)作的年齡分為2個亞型：晚期嬰兒亞型，1~2歲開始發(fā)病;青少年亞型，在2歲以后且通常在入學(xué)前后出現(xiàn)癥狀，均表現(xiàn)為運(yùn)動和認(rèn)知功能退化、角膜混濁、共濟(jì)失調(diào)、骨骼發(fā)育不良和癲。Ⅲ型，慢性或成人型，特征為高齡階段兒童或成年后癥狀發(fā)作，包括肌張力障礙和步態(tài)障礙，以面部肌張力障礙為主，表現(xiàn)為“做鬼臉”，認(rèn)知和智力發(fā)育不同程度受損。
實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)空泡淋巴細(xì)胞，白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中β-半乳糖苷酶的活性不足，成纖維細(xì)胞中殘留的β-半乳糖苷酶活性從嬰兒期的0.07%～1.3%至青少年期的0.3%～4.8%，最高在成人中可達(dá)9%。GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的神經(jīng)病理學(xué)報告顯示，Ⅰ型和Ⅱ型GM1神經(jīng)節(jié)苷脂在神經(jīng)元內(nèi)貯積，神經(jīng)細(xì)胞質(zhì)腫脹，彌漫性分布在腦和小腦皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)、腦干、脊髓和背根神經(jīng)節(jié)中;Ⅲ型病變選擇性累及基底神經(jīng)節(jié)，伴有神經(jīng)元丟失和神經(jīng)膠質(zhì)增生。Ⅰ型可見腦白質(zhì)髓磷脂的丟失，而在Ⅱ型和Ⅲ型中未出現(xiàn)。
2.GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的影像表現(xiàn)
2.1神經(jīng)系統(tǒng)
本病主要累及神經(jīng)系統(tǒng)，不同亞型GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥累及顱腦的部位、范圍及表現(xiàn)不同。CT可發(fā)現(xiàn)顱腦白質(zhì)及基底節(jié)區(qū)密度異常，提示腦發(fā)育異常。評估顱腦受累范圍及程度首選MRI檢查，常規(guī)掃描序列可顯示腦白質(zhì)發(fā)育異常的累及范圍;定量MRI可使用3D掃描序列定量測量不同腦區(qū)的體積，評估腦萎縮程度;磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)可顯示異常鐵沉積;MRS等功能成像可顯示病變部位代謝異常，判斷疾病嚴(yán)重程度，為鑒別診斷提供幫助。
2.1.1嬰兒型
腦部CT平掃顯示雙側(cè)丘腦對稱性高密度，可能與鈣鹽沉積有關(guān)。丘腦高密度有助于對黃斑處有櫻桃紅色斑點(diǎn)的神經(jīng)退行性疾病的鑒別診斷，僅見于GM1和GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥中。有時雙側(cè)殼核、尾狀核和蒼白球也可呈高密度，腦白質(zhì)內(nèi)病變呈低密度。低髓鞘化是MRI上最常見的表現(xiàn)，雙側(cè)大腦半球中央白質(zhì)呈彌漫性低髓鞘化，T2WI上白質(zhì)多呈彌漫性高信號，T1WI上呈低信號(圖1)。
丘腦于T1WI上呈高信號、T2WI呈低信號，可能與GM1神經(jīng)節(jié)苷脂的不溶性有關(guān)，由于它在神經(jīng)元內(nèi)積累，形成了相對疏水的環(huán)境，從而降低了丘腦的水含量。部分病例雙側(cè)蒼白球可見T2WI高信號。在T2WI上，高信號腦白質(zhì)中可見放射狀的低信號條紋，從大腦皮質(zhì)延伸到側(cè)腦室壁。神經(jīng)病理學(xué)研究表明，MRI上的低信號條紋代表了靜脈周圍區(qū)域髓鞘發(fā)育相對完好。僅有2例報道顯示小腦半球的中央部分缺乏髓鞘形成，T2WI見小腦半球高信號。
有研究者認(rèn)為腦白質(zhì)中T2WI高信號歸因于原發(fā)性髓鞘發(fā)育低下和/或髓鞘發(fā)育延遲，而非由于貯存物質(zhì)的積累導(dǎo)致神經(jīng)元死亡而繼發(fā)的脫髓鞘。而Erol等對丘腦行MRS成像顯示，丘腦區(qū)N-乙酰天門冬氨酸(NAA)減少，NAA/肌酸(Cr)比降低(0.577)，膽堿(Cho)/Cr比升高(0.98)，表明病理上存在神經(jīng)元丟失和活動性脫髓鞘。
Brunetti-Pierri等的MRS成像分析也發(fā)現(xiàn)NAA的減少和肌醇的升高，提示軸突損傷、膜更新增加和神經(jīng)膠質(zhì)增生，少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失;研究還顯示在3.73ppm(ppm表示10-6)處發(fā)現(xiàn)了病因和意義不確定的峰值，該峰可能代表胍基乙酸鹽，也可能代表Galβ1-6(Galβ1-4)GlcNAc，這是一種從GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥病人的尿液中分離出來的低聚糖。
Hasegawa等對GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥嬰兒型模型的實(shí)驗(yàn)犬進(jìn)行MRI研究發(fā)現(xiàn)，疾病早期腦容量有增加趨勢，隨后體積進(jìn)行性減少，認(rèn)為灰質(zhì)體積的增加可能為細(xì)胞溶酶體內(nèi)貯存物質(zhì)增加所致，直到8個月大時，細(xì)胞死亡加劇，導(dǎo)致進(jìn)行性腦萎縮。
Nestrasil等對比嬰兒型及青少年型病人定量MRI研究也顯示，隨著疾病的進(jìn)展，嬰兒型病人總腦容積及腦室容積增加，顱內(nèi)壓普遍增高，但是沒有腦積水的表現(xiàn)，而胼胝體、尾狀核和殼核、小腦皮質(zhì)的體積則進(jìn)行性減少;青少年型病人無顱壓增高及腦積水表現(xiàn)，總腦容積及胼胝體、尾狀核、殼核、小腦皮質(zhì)的體積均隨時間減少，兩者顱腦體積進(jìn)展情況及腦萎縮表現(xiàn)存在差異。
2.1.2青少年型
Regier等研究青少年型病人發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)及海馬信號異常，最主要的影像表現(xiàn)為大腦和小腦萎縮。丘腦于T1WI呈高信號、T2WI呈低信號，也可表現(xiàn)為丘腦信號正常。T2WI雙側(cè)蒼白球呈低信號，殼核后部呈高信號;髓鞘化延遲程度較嬰兒型輕，T2WI上白質(zhì)可見多發(fā)異常高信號。晚期嬰兒亞型與青少年亞型的MRI及MRS表現(xiàn)的程度和變化趨勢不同。
Regier等比較晚期嬰兒亞型與青少年亞型的疾病發(fā)展?fàn)顩r，根據(jù)大腦、小腦萎縮程度，腦白質(zhì)異常信號，基底節(jié)、海馬、丘腦有無異常信號進(jìn)行MRI評分，根據(jù)行動和語言表達(dá)能力進(jìn)行臨床評分。結(jié)果顯示，晚期嬰兒亞型患兒發(fā)病早、病情進(jìn)展快，隨著病情進(jìn)展，MRI評分迅速增加;MRS顯示白質(zhì)和丘腦的NAA峰快速下降，且與臨床評分具有相似的趨勢;患兒腦萎縮亦隨時間延遲而迅速進(jìn)展。
青少年亞型的影像表現(xiàn)差異較大，患兒發(fā)病年齡較大(2.5～5歲)，病情進(jìn)展速度差異較大，但總體上病情進(jìn)展較緩慢;MRS顯示所有大腦區(qū)域的NAA峰均減低，即使在功能接近正常的病人中也存在NAA缺乏，但程度不及晚期嬰兒亞型;隨時間進(jìn)展，NAA的缺乏也增加，腦萎縮程度也有隨時間增加的趨勢，腦萎縮程度與NAA缺乏密切關(guān)聯(lián)。該研究表明，MRI評分、定量MRS和腦容量與疾病進(jìn)展情況相關(guān)，可作為評估疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。
少數(shù)青少年型GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥僅表現(xiàn)為蒼白球異常信號，T2WI上呈低信號，在擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)及SWI上更明顯，常出現(xiàn)在7～8歲，代表神經(jīng)伴鐵沉積。鐵沉積為一組稱為“腦鐵蓄積性神經(jīng)”疾病的特征，包括泛酸激酶相關(guān)的神經(jīng)、脂肪酸羥化酶相關(guān)的神經(jīng)、GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積病和巖藻糖胞病等，但在肌張力障礙兒童中，發(fā)現(xiàn)孤立性的蒼白球鐵沉積，在SWI上呈典型的“叉骨樣”表現(xiàn)時，往往提示GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的可能。
2.1.3成人型
該型選擇性累及基底神經(jīng)節(jié)，而白質(zhì)通常不受累，尾狀核和殼核受累明顯，杏仁核和蒼白球受累程度較輕，在T2WI和質(zhì)子密度成像上呈雙側(cè)殼核后部對稱性高信號。黑質(zhì)和蒼白球中可見T2WI低信號，SWI呈顯著低信號，代表鐵沉積。MRS顯示紋狀體中肌醇增加，而白質(zhì)中則未顯示肌醇增加。
Marangi等應(yīng)用多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體單光子發(fā)射體層成像(DaT-SPECT)(123I)對1例成人型GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥病人進(jìn)行研究，結(jié)果顯示雙側(cè)基底節(jié)放射性示蹤劑攝取減少，以殼核及尾狀核為著，表明本病存在黑質(zhì)紋狀體多巴胺功能障礙。本型疾病晚期可見尾狀核萎縮或彌漫性腦萎縮。
2.2骨骼系統(tǒng)
骨骼系統(tǒng)表現(xiàn)可能為本病唯一的可疑早期表現(xiàn)，尤其對于青少年型病人，其臨床特征出現(xiàn)較晚，而骨骼發(fā)育不良早期即可出現(xiàn)，因此可為早期考慮本病提供依據(jù)。骨骼系統(tǒng)首選X線平片檢查，可顯示顱骨、脊柱、骨盆及四肢骨發(fā)育異常，CT平掃結(jié)合多平面重組及三維重組可評估脊柱受累范圍和有無椎管狹窄，觀察脊髓受壓情況需行脊柱MRI檢查。
在嬰兒型GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥中骨骼普遍廣泛受累，類似于黏多糖貯積?、裥?，但在青少年型和成人型常局部受累，程度較輕，類似于黏多糖貯積癥MorquioB型。MorquioB型與GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥具有相同的酶缺陷，均為β-半乳糖苷酶缺乏所致，其特征為明顯的骨骼異常、角膜混濁、心臟受累、硫酸角質(zhì)素隨尿排泄增加，但沒有神經(jīng)組織內(nèi)貯積的臨床征象。兩者具有相同的酶缺陷，臨床表現(xiàn)有部分重疊，有時兩者之間的界限比較模糊，也有研究者提出了這2種疾病之間的中間表型。
GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥嬰兒型病人骨骼表現(xiàn)為椎體呈卵圓形，L1或L2椎體前部發(fā)育不全，脊柱側(cè)彎后突，胸腰段椎體前下緣變尖呈鳥嘴樣(圖2A)，掌骨呈楔形(圖2B)，肋骨呈船槳狀，J形蝶鞍。嬰兒型較青少年型病人的骨骼變化嚴(yán)重。晚期嬰兒亞型常表現(xiàn)為齒狀突發(fā)育不良，椎體呈梨形或卵圓形，中部隆起，前下緣變尖呈鳥嘴樣，L1或L2椎體前部發(fā)育不全，脊柱側(cè)彎后凸。齒狀突發(fā)育不良在晚期嬰兒亞型患兒中的發(fā)生率較高(6/6例)，會造成寰樞關(guān)節(jié)不穩(wěn)，影響頸髓。
骨盆和股骨頸的常見表現(xiàn)包括髂骨下部和髖臼發(fā)育不良，股骨頭半脫位，髖外翻和股骨頸短。青少年亞型病人表現(xiàn)為椎體呈方形和扁平狀，椎體終板不規(guī)則，終板的中心凹陷，脊柱側(cè)彎。青少年型病人的骨盆異常發(fā)生率較低，髖臼可正常或輕度發(fā)育不良，股骨頭輕度變扁，晚期可發(fā)生缺血性壞死?？梢詤^(qū)分晚期嬰兒亞型和青少年亞型病人的影像特征包括齒狀突發(fā)育不良(僅見于晚期嬰兒亞型病人)、椎體終板的不規(guī)則性和中央凹陷(僅見于青少年亞型病人)。
梨形椎體見于晚期嬰兒亞型病人，而扁平的方形椎體見于青少年亞型病人。青少年型病人一般沒有腕骨、掌骨或指骨的異常。成人型病人身材矮小，輕度椎骨畸形，脊柱側(cè)彎或駝背。最常見的骨骼異常是椎骨發(fā)育不良、椎體變扁，其發(fā)生率約占本型病人的69.7%，椎體前緣呈喙?fàn)?、脊柱?cè)彎或后凸;其次是髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、股骨頭變平和髖外翻;齒狀突發(fā)育不良、J形蝶鞍較少見。
脊柱側(cè)彎在經(jīng)典的MorquioB疾病中未見報道，表明在GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥中脊柱側(cè)彎可能與肌張力功能障礙有關(guān)，與椎骨發(fā)育不良無關(guān)。
3.治療
GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥尚無有效的治療方法，主要是支持治療。目前正在探索幾種潛在的改善疾病的療法，包括骨髓移植、基因治療和底物減少治療。有研究者提出應(yīng)用腦脊液生物標(biāo)志物(GM1神經(jīng)節(jié)苷脂、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、神經(jīng)元特異性烯醇化酶和髓鞘堿性蛋白)和腦MRS參數(shù)(NAA、肌醇)來監(jiān)測GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的療效。
4.小結(jié)
GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥臨床癥狀無特異性，診斷困難，影像檢查可評估疾病嚴(yán)重程度，顱腦MRI及MRS表現(xiàn)與臨床表現(xiàn)具有相關(guān)性。在臨床癥狀出現(xiàn)之前骨骼系統(tǒng)的影像表現(xiàn)可為早期懷疑本病提供依據(jù)。X線平片發(fā)現(xiàn)多發(fā)骨骼發(fā)育不良，MRI見基底節(jié)區(qū)及白質(zhì)異常信號對診斷均有提示作用。
MRS見病變區(qū)NAA峰下降和肌醇峰明顯增高，要考慮本病可能，需要與其他原因?qū)е碌倪z傳代謝性腦病，如異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、球形細(xì)胞腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等進(jìn)行鑒別。本病與黏多糖貯積癥MorquioB型具有相似的酶缺陷，兩者具有相似的骨骼系統(tǒng)表現(xiàn)，有助于鑒別。確診依賴于實(shí)驗(yàn)室檢查，如β-半乳糖苷酶活性測定和基因診斷。
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