2022年1月17日整理發(fā)布：GM1神經節(jié)苷脂貯積癥的分型及臨床

2022年1月17日整理發(fā)布：神經節(jié)苷脂貯積癥為一組罕見的常染色體隱性遺傳的溶酶體貯積病，其特征為復雜的糖脂在腦和其他組織中沉積而導致細胞和臟器損害，尤其在神經系統，可產生一系列進行性神經系統表現。兒童神經節(jié)苷脂貯積癥主要包括GM1神經節(jié)苷脂貯積癥和GM2神經節(jié)苷脂貯積癥。

GM1致病基因為位于染色體3p21.33的β-半乳糖苷酶-1(GLB1)基因，GLB1突變導致β-半乳糖苷酶活性明顯降低，GM1神經節(jié)苷脂降解障礙，過量沉積于全身組織，尤其是神經系統、內臟和骨骼，導致細胞和臟器損害。

影像檢查對該疾病的診斷及其嚴重程度評估有重要作用。CT及MRI可評估GM1神經節(jié)苷脂貯積癥的神經系統影像表現，磁共振波譜(MRS)等功能成像可顯示其代謝變化，評估疾病嚴重程度并監(jiān)測療效。GM1神經節(jié)苷脂貯積癥的骨骼系統表現類似于黏多糖貯積癥，具有特征性，有助于早期診斷及鑒別診斷。本文就GM1神經節(jié)苷脂貯積癥的分型及臨床、影像表現及治療予以綜述，以提高臨床醫(yī)生對該病的認識。

1.GM1神經節(jié)苷脂貯積癥的分型及臨床

GM1神經節(jié)苷脂貯積癥的發(fā)病率為1/200000～1/100000，其嚴重程度與突變的β-半乳糖苷酶的殘留活性成反比。根據發(fā)病年齡和疾病嚴重程度，臨床上將其分為3型。

Ⅰ型，也稱嬰兒型，是最常見和最嚴重的一型，酶活性非常低或缺失，多在出生后約6個月起病，其特征是快速進行性神經、櫻桃紅色黃斑、面部畸形、骨骼發(fā)育不良、肝脾腫大、心肌病;嚴重的中樞神經系統表現為精神發(fā)育退化、驚嚇反應過度、癲發(fā)作和進行性痙攣，多在2歲前死亡。

Ⅱ型，為青少年型，多于7個月～3歲間起病，較不常見;又根據癥狀發(fā)作的年齡分為2個亞型：晚期嬰兒亞型，1~2歲開始發(fā)病;青少年亞型，在2歲以后且通常在入學前后出現癥狀，均表現為運動和認知功能退化、角膜混濁、共濟失調、骨骼發(fā)育不良和癲。Ⅲ型，慢性或成人型，特征為高齡階段兒童或成年后癥狀發(fā)作，包括肌張力障礙和步態(tài)障礙，以面部肌張力障礙為主，表現為“做鬼臉”，認知和智力發(fā)育不同程度受損。

實驗室檢查可發(fā)現空泡淋巴細胞，白細胞和成纖維細胞中β-半乳糖苷酶的活性不足，成纖維細胞中殘留的β-半乳糖苷酶活性從嬰兒期的0.07%～1.3%至青少年期的0.3%～4.8%，最高在成人中可達9%。GM1神經節(jié)苷脂貯積癥的神經病理學報告顯示，Ⅰ型和Ⅱ型GM1神經節(jié)苷脂在神經元內貯積，神經細胞質腫脹，彌漫性分布在腦和小腦皮質、基底神經節(jié)、腦干、脊髓和背根神經節(jié)中;Ⅲ型病變選擇性累及基底神經節(jié)，伴有神經元丟失和神經膠質增生。Ⅰ型可見腦白質髓磷脂的丟失，而在Ⅱ型和Ⅲ型中未出現。

2.GM1神經節(jié)苷脂貯積癥的影像表現

2.1神經系統

本病主要累及神經系統，不同亞型GM1神經節(jié)苷脂貯積癥累及顱腦的部位、范圍及表現不同。CT可發(fā)現顱腦白質及基底節(jié)區(qū)密度異常，提示腦發(fā)育異常。評估顱腦受累范圍及程度首選MRI檢查，常規(guī)掃描序列可顯示腦白質發(fā)育異常的累及范圍;定量MRI可使用3D掃描序列定量測量不同腦區(qū)的體積，評估腦萎縮程度;磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)可顯示異常鐵沉積;MRS等功能成像可顯示病變部位代謝異常，判斷疾病嚴重程度，為鑒別診斷提供幫助。

2.1.1嬰兒型

腦部CT平掃顯示雙側丘腦對稱性高密度，可能與鈣鹽沉積有關。丘腦高密度有助于對黃斑處有櫻桃紅色斑點的神經退行性疾病的鑒別診斷，僅見于GM1和GM2神經節(jié)苷脂貯積癥中。有時雙側殼核、尾狀核和蒼白球也可呈高密度，腦白質內病變呈低密度。低髓鞘化是MRI上最常見的表現，雙側大腦半球中央白質呈彌漫性低髓鞘化，T2WI上白質多呈彌漫性高信號，T1WI上呈低信號(圖1)。

丘腦于T1WI上呈高信號、T2WI呈低信號，可能與GM1神經節(jié)苷脂的不溶性有關，由于它在神經元內積累，形成了相對疏水的環(huán)境，從而降低了丘腦的水含量。部分病例雙側蒼白球可見T2WI高信號。在T2WI上，高信號腦白質中可見放射狀的低信號條紋，從大腦皮質延伸到側腦室壁。神經病理學研究表明，MRI上的低信號條紋代表了靜脈周圍區(qū)域髓鞘發(fā)育相對完好。僅有2例報道顯示小腦半球的中央部分缺乏髓鞘形成，T2WI見小腦半球高信號。

有研究者認為腦白質中T2WI高信號歸因于原發(fā)性髓鞘發(fā)育低下和/或髓鞘發(fā)育延遲，而非由于貯存物質的積累導致神經元死亡而繼發(fā)的脫髓鞘。而Erol等對丘腦行MRS成像顯示，丘腦區(qū)N-乙酰天門冬氨酸(NAA)減少，NAA/肌酸(Cr)比降低(0.577)，膽堿(Cho)/Cr比升高(0.98)，表明病理上存在神經元丟失和活動性脫髓鞘。

Brunetti-Pierri等的MRS成像分析也發(fā)現NAA的減少和肌醇的升高，提示軸突損傷、膜更新增加和神經膠質增生，少突膠質細胞丟失;研究還顯示在3.73ppm(ppm表示10-6)處發(fā)現了病因和意義不確定的峰值，該峰可能代表胍基乙酸鹽，也可能代表Galβ1-6(Galβ1-4)GlcNAc，這是一種從GM1神經節(jié)苷脂貯積癥病人的尿液中分離出來的低聚糖。

Hasegawa等對GM1神經節(jié)苷脂貯積癥嬰兒型模型的實驗犬進行MRI研究發(fā)現，疾病早期腦容量有增加趨勢，隨后體積進行性減少，認為灰質體積的增加可能為細胞溶酶體內貯存物質增加所致，直到8個月大時，細胞死亡加劇，導致進行性腦萎縮。

Nestrasil等對比嬰兒型及青少年型病人定量MRI研究也顯示，隨著疾病的進展，嬰兒型病人總腦容積及腦室容積增加，顱內壓普遍增高，但是沒有腦積水的表現，而胼胝體、尾狀核和殼核、小腦皮質的體積則進行性減少;青少年型病人無顱壓增高及腦積水表現，總腦容積及胼胝體、尾狀核、殼核、小腦皮質的體積均隨時間減少，兩者顱腦體積進展情況及腦萎縮表現存在差異。

2.1.2青少年型

Regier等研究青少年型病人發(fā)現，腦白質、基底節(jié)區(qū)及海馬信號異常，最主要的影像表現為大腦和小腦萎縮。丘腦于T1WI呈高信號、T2WI呈低信號，也可表現為丘腦信號正常。T2WI雙側蒼白球呈低信號，殼核后部呈高信號;髓鞘化延遲程度較嬰兒型輕，T2WI上白質可見多發(fā)異常高信號。晚期嬰兒亞型與青少年亞型的MRI及MRS表現的程度和變化趨勢不同。

Regier等比較晚期嬰兒亞型與青少年亞型的疾病發(fā)展狀況，根據大腦、小腦萎縮程度，腦白質異常信號，基底節(jié)、海馬、丘腦有無異常信號進行MRI評分，根據行動和語言表達能力進行臨床評分。結果顯示，晚期嬰兒亞型患兒發(fā)病早、病情進展快，隨著病情進展，MRI評分迅速增加;MRS顯示白質和丘腦的NAA峰快速下降，且與臨床評分具有相似的趨勢;患兒腦萎縮亦隨時間延遲而迅速進展。

青少年亞型的影像表現差異較大，患兒發(fā)病年齡較大(2.5～5歲)，病情進展速度差異較大，但總體上病情進展較緩慢;MRS顯示所有大腦區(qū)域的NAA峰均減低，即使在功能接近正常的病人中也存在NAA缺乏，但程度不及晚期嬰兒亞型;隨時間進展，NAA的缺乏也增加，腦萎縮程度也有隨時間增加的趨勢，腦萎縮程度與NAA缺乏密切關聯。該研究表明，MRI評分、定量MRS和腦容量與疾病進展情況相關，可作為評估疾病嚴重程度的指標。

少數青少年型GM1神經節(jié)苷脂貯積癥僅表現為蒼白球異常信號，T2WI上呈低信號，在擴散加權成像(DWI)及SWI上更明顯，常出現在7～8歲，代表神經伴鐵沉積。鐵沉積為一組稱為“腦鐵蓄積性神經”疾病的特征，包括泛酸激酶相關的神經、脂肪酸羥化酶相關的神經、GM1神經節(jié)苷脂貯積病和巖藻糖胞病等，但在肌張力障礙兒童中，發(fā)現孤立性的蒼白球鐵沉積，在SWI上呈典型的“叉骨樣”表現時，往往提示GM1神經節(jié)苷脂貯積癥的可能。

2.1.3成人型

該型選擇性累及基底神經節(jié)，而白質通常不受累，尾狀核和殼核受累明顯，杏仁核和蒼白球受累程度較輕，在T2WI和質子密度成像上呈雙側殼核后部對稱性高信號。黑質和蒼白球中可見T2WI低信號，SWI呈顯著低信號，代表鐵沉積。MRS顯示紋狀體中肌醇增加，而白質中則未顯示肌醇增加。

Marangi等應用多巴胺轉運體單光子發(fā)射體層成像(DaT-SPECT)(123I)對1例成人型GM1神經節(jié)苷脂貯積癥病人進行研究，結果顯示雙側基底節(jié)放射性示蹤劑攝取減少，以殼核及尾狀核為著，表明本病存在黑質紋狀體多巴胺功能障礙。本型疾病晚期可見尾狀核萎縮或彌漫性腦萎縮。

2.2骨骼系統

骨骼系統表現可能為本病唯一的可疑早期表現，尤其對于青少年型病人，其臨床特征出現較晚，而骨骼發(fā)育不良早期即可出現，因此可為早期考慮本病提供依據。骨骼系統首選X線平片檢查，可顯示顱骨、脊柱、骨盆及四肢骨發(fā)育異常，CT平掃結合多平面重組及三維重組可評估脊柱受累范圍和有無椎管狹窄，觀察脊髓受壓情況需行脊柱MRI檢查。

在嬰兒型GM1神經節(jié)苷脂貯積癥中骨骼普遍廣泛受累，類似于黏多糖貯積?、裥?，但在青少年型和成人型常局部受累，程度較輕，類似于黏多糖貯積癥MorquioB型。MorquioB型與GM1神經節(jié)苷脂貯積癥具有相同的酶缺陷，均為β-半乳糖苷酶缺乏所致，其特征為明顯的骨骼異常、角膜混濁、心臟受累、硫酸角質素隨尿排泄增加，但沒有神經組織內貯積的臨床征象。兩者具有相同的酶缺陷，臨床表現有部分重疊，有時兩者之間的界限比較模糊，也有研究者提出了這2種疾病之間的中間表型。

GM1神經節(jié)苷脂貯積癥嬰兒型病人骨骼表現為椎體呈卵圓形，L1或L2椎體前部發(fā)育不全，脊柱側彎后突，胸腰段椎體前下緣變尖呈鳥嘴樣(圖2A)，掌骨呈楔形(圖2B)，肋骨呈船槳狀，J形蝶鞍。嬰兒型較青少年型病人的骨骼變化嚴重。晚期嬰兒亞型常表現為齒狀突發(fā)育不良，椎體呈梨形或卵圓形，中部隆起，前下緣變尖呈鳥嘴樣，L1或L2椎體前部發(fā)育不全，脊柱側彎后凸。齒狀突發(fā)育不良在晚期嬰兒亞型患兒中的發(fā)生率較高(6/6例)，會造成寰樞關節(jié)不穩(wěn)，影響頸髓。

骨盆和股骨頸的常見表現包括髂骨下部和髖臼發(fā)育不良，股骨頭半脫位，髖外翻和股骨頸短。青少年亞型病人表現為椎體呈方形和扁平狀，椎體終板不規(guī)則，終板的中心凹陷，脊柱側彎。青少年型病人的骨盆異常發(fā)生率較低，髖臼可正?；蜉p度發(fā)育不良，股骨頭輕度變扁，晚期可發(fā)生缺血性壞死。可以區(qū)分晚期嬰兒亞型和青少年亞型病人的影像特征包括齒狀突發(fā)育不良(僅見于晚期嬰兒亞型病人)、椎體終板的不規(guī)則性和中央凹陷(僅見于青少年亞型病人)。

梨形椎體見于晚期嬰兒亞型病人，而扁平的方形椎體見于青少年亞型病人。青少年型病人一般沒有腕骨、掌骨或指骨的異常。成人型病人身材矮小，輕度椎骨畸形，脊柱側彎或駝背。最常見的骨骼異常是椎骨發(fā)育不良、椎體變扁，其發(fā)生率約占本型病人的69.7%，椎體前緣呈喙狀、脊柱側彎或后凸;其次是髖關節(jié)發(fā)育不良、股骨頭變平和髖外翻;齒狀突發(fā)育不良、J形蝶鞍較少見。

脊柱側彎在經典的MorquioB疾病中未見報道，表明在GM1神經節(jié)苷脂貯積癥中脊柱側彎可能與肌張力功能障礙有關，與椎骨發(fā)育不良無關。

3.治療

GM1神經節(jié)苷脂貯積癥尚無有效的治療方法，主要是支持治療。目前正在探索幾種潛在的改善疾病的療法，包括骨髓移植、基因治療和底物減少治療。有研究者提出應用腦脊液生物標志物(GM1神經節(jié)苷脂、谷草轉氨酶、乳酸脫氫酶、神經元特異性烯醇化酶和髓鞘堿性蛋白)和腦MRS參數(NAA、肌醇)來監(jiān)測GM1神經節(jié)苷脂貯積癥的療效。

4.小結

GM1神經節(jié)苷脂貯積癥臨床癥狀無特異性，診斷困難，影像檢查可評估疾病嚴重程度，顱腦MRI及MRS表現與臨床表現具有相關性。在臨床癥狀出現之前骨骼系統的影像表現可為早期懷疑本病提供依據。X線平片發(fā)現多發(fā)骨骼發(fā)育不良，MRI見基底節(jié)區(qū)及白質異常信號對診斷均有提示作用。

MRS見病變區(qū)NAA峰下降和肌醇峰明顯增高，要考慮本病可能，需要與其他原因導致的遺傳代謝性腦病，如異染性腦白質營養(yǎng)不良、球形細胞腦白質營養(yǎng)不良等進行鑒別。本病與黏多糖貯積癥MorquioB型具有相似的酶缺陷，兩者具有相似的骨骼系統表現，有助于鑒別。確診依賴于實驗室檢查，如β-半乳糖苷酶活性測定和基因診斷。

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