2022年1月17日整理發(fā)布:子癇前期做為綜合征已經(jīng)被認可;通過對于早發(fā)與晚發(fā)子癇前期的臨床研究和基礎研究我們又進一步提出了子癇前期綜合征存在多因素-多機制-多通路致病理論[1],在國內被廣為接受,并被引入寫進了人民衛(wèi)生出版社出版的第9版《婦產(chǎn)科學》。但是,將子癇前期從“一個疾病”提升到綜合征認知后,如何識別子癇前期綜合征與病因的相互關聯(lián)、如何進行子癇前期病因關聯(lián)的再分類,是對子癇前期在病因關聯(lián)基礎之上的臨床預防預警和診治的精準醫(yī)療深層次邁進;子癇前期不過是個代名詞,要認識子癇前期之實質內涵和認識病因關聯(lián)再分類,會有力推動子癇前期走向從精準病因分類到精準病因防控和診治的新高度[2]。
01識子癇前期綜合征病因關聯(lián)是基礎
筆者在多年對于早發(fā)與晚發(fā)子癇前期臨床研究和基礎研究相結合基礎上提出了子癇前期綜合征存在多因素-多機制-多通路發(fā)病的“三多”致病理論,現(xiàn)已經(jīng)被廣為接受[1,3]。子癇前期已經(jīng)從“一個疾病”提升到產(chǎn)科綜合征的認知??梢哉f,對于子癇前期存在的“多因素”已經(jīng)認識了一個多世紀,但一直止步于此,并作為一個妊娠特發(fā)疾病在研究著。近幾年提出綜合征后,國外學者只是將“多因素”與母體“多系統(tǒng)”受累結合在一起解說子癇前期,這只是對子癇前期發(fā)病和發(fā)作的表象性描述,實質上并沒有脫離把子癇前期作為“一個疾病”的概念在研究和對待。我們研究團隊在國家自然科學基金資助下于20世紀80年代開始對早發(fā)子癇前期與晚發(fā)子癇前期的病因-發(fā)病機制研究以及臨床表現(xiàn)的差異性研究,繼而在建立多因素平臺下通過不同誘發(fā)因素和不同時期的子癇前期發(fā)病研究揭示了子癇前期存在異源性發(fā)病及多機制和多通路的異質性致病,提出的子癇前期多因素-多機制-多通路發(fā)病致病的“三多”致病理論已被廣為接受,在人民衛(wèi)生出版社出版的第9版《婦產(chǎn)科學》教科書中也可以清楚看到這樣的多因素-多機制-多通路發(fā)病的“三多”提示[1,3,4-6]。也是在很早,我們研究了子癇前期發(fā)病的臨床預警信息并提出要予以重視和學會預警,并提出要認識到子癇前期個體首發(fā)癥狀的多樣性,指出子癇前期發(fā)病是“條條大路通羅馬”[7-10]。個體異質性在重度子癇前期臨床發(fā)病類型及特點表現(xiàn)的復雜性,提出了個體因素對重度子癇前期終末器官受累不平行性影響,強調母體基礎疾病和狀況對子癇前期發(fā)病的影響,強調產(chǎn)科人不僅要面對單純子癇前期,還不能忽視帶來更多不良母兒結局甚至慘烈母兒結局的存在母體復雜因素的發(fā)病患者[11]。在人民衛(wèi)生出版社2010年出版的《中華婦產(chǎn)科學(臨床版)》內的《子癇前期-子癇》一章中我們進行了詳實闡述[12],該篇內容被全部寫進了2014年人民衛(wèi)生出版社再版的《中華婦產(chǎn)科學》內,這表現(xiàn)出對我們研究理論和理念以及研究成果的全部接受,并在全國傳揚和傳播的利多利好之事。
到目前為止,對于子癇前期從“一個疾病”或“一類疾病”提升到綜合征性質認知已經(jīng)無異議,其是產(chǎn)科最重要的綜合征之一,這是對于子癇前期認知的進步和深入。不過,仍然缺乏更深層次的病因關聯(lián)分類和病因探索,缺乏主動的診治理念和病因關聯(lián)性防控及治療主動理念。對于子癇前期的診治大多仍被局限在以往的分類框架及解痙降壓“被動診療”框架中。甚至有的人直接抵觸病因防控和病因治療,甚至認為醫(yī)生在控制抽搐時無心也無時查病因。這是一種在束縛自我的被動診療理念。鑒別診斷就是最基礎的診療思維。這也讓我們想起了當年研究早發(fā)子癇前期的舉步艱難時刻,當時就有人極力反對對于早發(fā)子癇前期和晚發(fā)子癇前期的研究。目前在國際上已公認源于早發(fā)與晚發(fā)子癇前期的研究貢獻推進了對子癇前期綜合征認知的歷史性進步。對于早發(fā)和晚發(fā)研究是認知的一個階梯,將子癇前期提升到如今多因素-多機制-多通路發(fā)病的認識高度。人類對疾病的認知不會止步不前,那么在認識子癇前期綜合征性質后如何再進步?就此之問,幾年前,筆者曾寫過一篇述評,題目為“子癇前期從疾病提升認識到綜合征如何再前行——談亞分類亞分型理論與實踐及基礎與臨床研究之路”,發(fā)表在《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》2019年1月第1期[13]。2021年5月再發(fā)表“子癇前期分類分層分級管理——制勝臨床之方向”[2]。在兩文中都提出子癇前期的病因關聯(lián)再分類是繼早發(fā)和晚發(fā)子癇前期研究后的前進,指出不能止步在對子癇前期綜合征的“膚淺”認識或“稱謂”之上,需要的是對于綜合征認識后的病因關聯(lián)再分類和病因關聯(lián)臨床防控診治,需要的是改革和行動,需要的是子癇前期病因關聯(lián)的精準診療理念提升和深層次遞進,需要的是在歷史進步之上的歷史再跨越。
02識子癇前期綜合征不失病因關聯(lián)是關鍵
2.1 子癇前期分類應從臨床表象向病因推進 如何在綜合征認識后進行病因探索以及病因關聯(lián)再分類,涉及病因關聯(lián)之上的臨床防控診治的精準醫(yī)療,這是對綜合征之上精準醫(yī)療理念的提升和深層次遞進。要認識到,綜合征是描述存在一組臨床表象的癥候,存在多因素發(fā)病,存在較長的亞臨床階段,存在異質發(fā)病和同象性。對于子癇前期綜合征走向病因診療的高層次,首要的、也是基本的就是要沖破以往診斷分類以臨床現(xiàn)象為標準的框架束縛,對子癇前期賦予病因內涵深度認識。2021年筆者受邀在《實用婦產(chǎn)科雜志》筆談妊娠期高血壓疾病診治新觀點,文中談的就是診治標準的框架性概念與創(chuàng)新性診療理念的碰撞問題[14]。筆者在該文強調,對于子癇前期要有創(chuàng)新診療理念,要沖破以往的——雖然是有過歷史性推進作用的——某些分類、診斷標準以及缺乏病因診療的概念性框架的束縛,需要開拓嶄新的認知概念或者說進入嶄新的認知階段。
若對子癇前期加深病因認識就能推進新啟程。現(xiàn)有的子癇前期分類都依附于臨床表象,并沒有構成病因關聯(lián)。目前分類有在20世紀就被提出的伴有或不伴有蛋白尿的子癇前期或者說單純子癇前期;FIGO近年認為“最起碼” “認可的”早發(fā)子癇前期與晚發(fā)(34周前因子癇前期終止妊娠者)子癇前期之分類[2,5]。這兩種分類都依附于臨床表象,并沒有提供病因方面的信息。臨床上還有關于病情嚴重程度分為重度子癇前期或者說伴有重癥表現(xiàn)的子癇前期,區(qū)分于無重癥表現(xiàn)的子癇前期。無論是有無蛋白尿抑或早發(fā)與晚發(fā)、以及輕與重,都是臨床表象問題,皆不足以構成子癇前期綜合征病因關聯(lián)的分類。其實,在20世紀就開始了早發(fā)與晚發(fā)子癇前期的研究,要知道至今對晚發(fā)子癇前期概念仍然依賴于臨床何時終止妊娠為界定指標。其實我們課題組與國外學者在病因-發(fā)病機制基礎研究方面早就揭示了32孕周或31孕周前發(fā)病者更可能與發(fā)病病因-發(fā)病機制有關系,揭示了子癇前期的發(fā)病機制異質性問題。到目前為止,有些人認為早發(fā)子癇前期與胎盤源性更相關,認為子癇前期是胎盤源性疾病——要看到,這樣的僅限于胎盤源性子癇前期的認知縮窄了子癇前期綜合征的范疇,尤其縮窄了子癇前期綜合征在整個孕期的病因范疇認知[15]。
2.2 回首子癇前期分類歷程看進步何去何從 子癇前期的診斷分類變遷就訴說著以往診斷分類對研究的誤導及對研究視覺混淆的歷史。例如,曾經(jīng)的“妊娠毒血癥”的應用和擯棄;例如以往理想的理論上將子癇前期/妊娠期高血壓發(fā)病定在“妊娠24周后”繼而又前提為“妊娠20周后”的定義時限;例如仍可見到的妊娠20孕周前的子癇前期樣變化,尤其伴有自身免疫性疾病者,甚至發(fā)生合并HELLP綜合征(肝酶升高、血小板下降及微血管溶血綜合征)的災難性抗磷脂綜合征;以往認為終止妊娠就是治愈,現(xiàn)在已經(jīng)明確終止妊娠并不等于治愈,產(chǎn)后子癇前期及產(chǎn)后遲發(fā)子癇前期可以直接關乎產(chǎn)后住進ICU內的母體嚴重病癥甚至生命;以往不清楚現(xiàn)在看到的某些母體發(fā)病關聯(lián)因素可能就存在于子癇前期發(fā)病前而不是其后,而且與產(chǎn)后母體近期嚴重并發(fā)癥密切相關;以往不清楚現(xiàn)在清楚了重度子癇前期、尤其早發(fā)重度子癇前期存在的母體近遠期心腦血管和腎臟疾病發(fā)病關系。不得不說,對于子癇前期綜合征的認識歷經(jīng)漫長過程,而對于更深層次的病因關聯(lián)再分類和認識的遞進也會艱難,對于病因關聯(lián)的精準醫(yī)療實施會更難。不應該亦步亦趨。
2.3 對子癇前期認知目前還存在局限性 2021年7月,有一定影響力的Lancet雜志再以“子癇前期”為題發(fā)文全面闡述子癇前期[16]。雖然是極具總結性或歸納性的論述,也對近年英國的預測或診療做了簡要介紹,但是,無論診斷標準、分類還是預防或治療都無太多新意變化,依舊闡述著子癇前期表象上的多因素和多系統(tǒng)受累認知。例如選用的是國際妊娠高血壓研究學會(ISSHP)對子癇前期的診斷分類,雖然明確表示肝酶升高(異常)不需要達2倍以上、血小板降低于150×109/L不需達100×109/L以下就可以診斷,還強調子癇前期嚴重程度評估中不僅包括母體狀況,也要包括胎兒胎盤狀況,雖然主要是有別于美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會(ACOG)指南,但與中國及其他國家指南無異[17]。在預測和預防方面也沒有擺脫把子癇前期當做一個疾病的局限性模式化,該文在最后的進展中也沒有提出關于對子癇前期綜合征如何進一步病因關聯(lián)再分類和精準病因治療的導向。
我們也會繼續(xù)看到一些潛心于早發(fā)子癇前期與晚發(fā)子癇前期(定義在早發(fā)與晚發(fā)子癇前期出現(xiàn)臨床表現(xiàn),界定在34孕周,based on the timing of clinical symptoms present.)研究[18]。但定義沒有擺脫表象。如果是欠缺關鍵的病因關聯(lián)研究,只關注臨床表面現(xiàn)象,在真實臨床世界的實用性應用之路還要走得很長。相比有學者進行胎盤和內皮生物標志物預測慢性腎臟疾病合并子癇前期則可見其眼界的寬闊以及對子癇前期多因素多機制多通路致病的性質認知,能夠跳出“單純子癇前期”的怪圈,更加注重精準病因診治的重要性[19] ?;蛟诖_定種族情況下進行慢性高血壓合并子癇前期者胎盤和內皮細胞及腎臟生物標志物研究,提示對治療選擇可能很重要,或許這是又一種有針對性的預防和治療研究范例[20]。在2021年1篇關于早孕期“早產(chǎn)子癇前期”的篩查報道中[21],雖然作者認為他們的研究隊列代表了北美最大的前瞻性隊列之一,但不得不提出研究的局限,尤其因“早產(chǎn)子癇前期”少見而被觀察到的事件很少,限制了研究模型中該納入變量的數(shù)量;此外,更由于研究人群很少有慢性病“病史”,限制了對該變量的區(qū)分能力等。這是在目前分類下進行研究的一種無奈。其實,“病史”的發(fā)現(xiàn)也另當別論,產(chǎn)科人多有或最有可能是發(fā)現(xiàn)慢性疾病第一人。也見對此類文章引出的另外一些問題討論,例如在評估早孕期預測方法的效應時不能不考慮預防的阻抑價值,還要考慮病人的依從性等[22-24]。這些是非常有意思的討論。在讀文獻時不僅要注意到研究方法存在的偏頗,還要考慮到現(xiàn)實對子癇前期綜合征性質欠缺思考的一面。在初級預測預防階段不考慮病因分類及不考慮分層的預測預防手段只可能是越做越大、越泛越幻,實用價值不大。就如對小劑量阿司匹林預防子癇前期的應用不無感嘆的是應用對象“太寬泛”了[15]。阿司匹林預防子癇前期的作用仍會繼續(xù)探索出路以至于避免寬泛使用或過度使用,但相對應的是與預測效益的碰撞,此外,還不乏與病因關聯(lián)的碰撞。
2.4 不要只從“胎盤源”子癇前期縮窄認知范疇 目前人們更多把早發(fā)子癇前期看做胎盤源疾病,也有將其歸入胎盤介導綜合征內。2020年有學者再論早發(fā)子癇前期的病理生理學起源與胎盤和子宮血管系統(tǒng)之關系,認為“由于血管重塑不足導致胎盤組織內反復發(fā)生缺血再灌注事件” [25] ,2021年有人就此發(fā)文[26],回答胎盤是子癇前期的始作俑者還是受害者問題,闡述子癇前期胎盤是母體心血管功能障礙的受害者。有新的證據(jù)表明,導致子宮胎盤灌注不足的母體心血管功能不佳更有可能是子癇前期胎盤功能障礙的原因。子癇前期與心血管疾病具有相同的危險因素,存在的心血管疾病風險是子癇前期發(fā)生的高度危險因素,心血管功能障礙可先于子癇前期存在;此外,心血管系統(tǒng)的體征和癥狀在某些子癇前期臨床表現(xiàn)中占主導地位,并可以持續(xù)到產(chǎn)后以及遠期心腦血管疾病問題。這是對基于某種母體基礎疾病或基礎病理狀況發(fā)生子癇前期的一種研究回應,是對何為胎盤源疾病的追本溯源。但是,無論是胎盤問題,還是母體腎臟疾病,抑或是母體心血管疾病風險,都不能解讀所有子癇前期發(fā)病的病因和發(fā)病機制,產(chǎn)科不僅要關注單純子癇前期,也不能忽視其他占比的各種復雜因素相關的子癇前期[11]。充分認識發(fā)病個體存在異源性,子癇前期存在多因素-多機制-多通路發(fā)病綜合征性質,不要只從“胎盤源”方面縮窄認知子癇前期的范疇。
03子癇前期病因關聯(lián)之分類
3.1 子癇前期病因關聯(lián)再分類關乎精準病因防與治 認識子癇前期綜合征性質,就是要在此基礎上深層次追查病因,就是要深層次病因關聯(lián)再分類,就是要深層次病因關聯(lián)的精準防控診治。子癇前期只是一個代名詞,并沒有告知病因于其中,并沒有告知病理機制及發(fā)病通路于其中,只是概括一組臨床癥候綜合征的代名。以往理論的或理想的子癇前期診斷分類標準之框架在真實臨床實踐中正在不斷松散[14]。病因分類是病因之上的診斷和治療基礎。綜合征在呼吁人們放眼走入病因關聯(lián)大世界,代名詞下的綜合征也在呼喚病因性分類的問世。在2021年5月筆者在《子癇前期綜合征分類分層分級管理——制勝臨床實踐之方向》一文中提出與病因關聯(lián)的子癇前期再分類[2]。病因關聯(lián)的子癇前期再分類應該是有深度的而不是膚淺的,不僅有表象更有成因內質性關聯(lián);癥狀可共享但病理機制各存異;單純以不同之臨床表現(xiàn)形式不便構成“亞類”;病因關聯(lián)再分類就是對共享臨床表現(xiàn)形式的綜合征進行相同的類似的病因-發(fā)病機制歸類;異因同象的對因處理是治本,這是臨床精準醫(yī)療的基礎,更是精準防范行動的基點[2]。
3.2 子癇前期病因關聯(lián)基本4分類 在《子癇前期綜合征分類分層分級管理——制勝臨床實踐之方向》一文中,縱觀對子癇前期多因素-多機制-多通路研究及綜合征認知,從子癇前期病因和發(fā)病機制及通路角度來看,筆者提出與病因關聯(lián)的4種再分類,包括:(1)胎盤介導疾病相關子癇前期。(2)母體基礎病理狀況和疾病相關子癇前期。(3)胎盤-胎兒疾病相關子癇前期。(4)妊娠環(huán)境因素相關子癇前期。這樣的再分類就是基于子癇前期與母體、胎盤、胎兒和孕期環(huán)境因素的關聯(lián)性,從而直擊“標”與“本”。不過,還要注意不同亞類之間存在互相誘發(fā)和觸發(fā)子癇前期的協(xié)同作用,存在相互疊加問題,不能單向思維或桶狀視野看問題,更要看到存在異因同相和同因異相及異因疊加的問題[2]。在該文中[2]筆者詳述了4種病因分類范疇與臨床表現(xiàn)及醫(yī)療管理特點。特別指出,無論是早發(fā)抑或晚發(fā)子癇前期都受制于多種因素影響,每一種分類中都可見早發(fā)抑或晚發(fā)子癇前期。例如,在良好的高質量的產(chǎn)前保健模式下加以患方高度依從性可以使“胎盤”相關的早發(fā)子癇前期延緩到晚發(fā)子癇前期。臨床也不乏既往有早發(fā)重度子癇前期伴有胎盤早剝和胎兒生長受限(FGR)及胎死宮內者,再次妊娠時對前次病理因素積極查找和矯正、在良好的產(chǎn)前保健管理下,可以使早發(fā)子癇前期延緩至晚發(fā)生甚至不發(fā)生,從而獲得成功妊娠。個案分析和處理是關鍵,例如,某些并無風險因素的正常妊娠婦女發(fā)生早發(fā)或晚發(fā)子癇前期,并非子癇前期為妊娠“特發(fā)”性,仔細審查這些病例,就會發(fā)現(xiàn)存在孕期飲食或環(huán)境不良因素,會發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前保健未能及時發(fā)現(xiàn)預警信息而實施干預行動過晚。例如有些病例已經(jīng)水腫2周未能及時發(fā)現(xiàn),而在水腫4周業(yè)已出現(xiàn)子癇前期嚴重并發(fā)癥時方識癥。有些病例無論是早發(fā)或是晚發(fā)子癇前期抑或產(chǎn)后遲發(fā)子癇前期,是在產(chǎn)后母親死亡后才發(fā)現(xiàn)乃是系統(tǒng)性紅斑狼瘡之上的子癇前期。這都是各種病因關聯(lián)之上的子癇前期,在“十月懷胎”路上不斷發(fā)生發(fā)展著。
此外,不同亞類之間存在互相誘發(fā)和觸發(fā)子癇前期的協(xié)同作用,都可以早發(fā)也可以晚發(fā)。目前國際上通用的早發(fā)子癇前期的定義是34孕周前因子癇前期終止妊娠者。要知道,僅終止妊娠一項就受醫(yī)療資源和水平以及家屬價值取向的制約影響。所以制約“早發(fā)”與“晚發(fā)”子癇前期的因素太多,早發(fā)也只是臨床表象稱謂,不宜構成亞分類,也不宜僅以此劃分病因。如果能夠早期認知病因關聯(lián)的亞分類,對應干預處理,就可以使臨床醫(yī)生擺脫在子癇前期“大帽子”之下的迷茫,不要被“早發(fā)”概念限定視點,不要被“胎盤源”限住思維。無論是與胎盤介導相關,無論是與母體基礎病理狀況和疾病相關,無論是與胎盤-胎兒疾病相關,還是與十月懷胎路上的飲食營養(yǎng)和環(huán)境因素相關,不管何種臨床形式存在,臨床醫(yī)生在風險因素篩查和預警預防及診治都可以主動的走在前面,做到精準的標本兼治。早發(fā)與晚發(fā)子癇前期的研究、胎盤源子癇前期的研究,都是提升子癇前期研究進步的歷史性階梯。
04子癇前期病因關聯(lián)再分類關乎臨床分層和分級管理
子癇前期的病因關聯(lián)再分類可以推動子癇前期綜合征走向病因性防控和診治,推進精準的診療措施落實,還可以細化臨床預測和預防的分類管理,還能避免各方面及各層面的過度醫(yī)療。對綜合征進一步的病因關聯(lián)再分類可以提示基礎研究者要對不同病因的發(fā)病機制進行深入探索;可以提示臨床實踐者擴展診療思路,拓展臨床視角,從被動對癥處理走向主動的病因性預防和處理;還能注重病因關聯(lián)各類間相互協(xié)同、相互疊加作用的存在。如果將實驗室研究與臨床研究有機地結合起來,就能做到“高不憑空臆造,深不空空如也”[2]。
此外,病因關聯(lián)亞分類間各因素疊加和相互影響不容忽視,這樣的病因相關聯(lián)再分類會有別于單一臨床表象的子癇前期分類之含混不清,可在清晰臨床脈絡下推進臨床上各路堵截和層層設防,做到步步為營,將子癇前期消滅于萌芽、阻抑于發(fā)生發(fā)展中[27]。
對于子癇前期病因關聯(lián)再分類關乎于子癇前期分類-分層-分級管理[2]。在病因關聯(lián)之下的分類管理是做好綜合征風險因素排查和各路堵截,其中包括對各種子癇前期發(fā)病因素不斷排查;分層管理是在疾病發(fā)展線索中步步為營和層層設防,包括層層預警,是層層阻斷疾病進程的時機;及時對子癇前期發(fā)病者做好認知,包括認識首發(fā)癥狀多樣性,這是早診斷早干預早行動的切入點;對發(fā)病者無論是亞臨床還是臨床階段都要做好靶器官保護,這是降低重癥和死亡率的關鍵;在分層管理中不忘對子癇前期進行病因關聯(lián)分類,這是病因性診治的基礎,是從被動走向主動也是走向精準醫(yī)療的道路[28-29]。
子癇前期的分級管理旨在全面優(yōu)化診療過程。分級管理是對醫(yī)療資源的整合,包括醫(yī)院間、醫(yī)院內和醫(yī)生間。在醫(yī)院間,注意醫(yī)院級別之間的轉診;在醫(yī)院內,注意各級醫(yī)療團隊和各學科整體水平整合,不枉費所在醫(yī)院級別;醫(yī)生間,注意不受醫(yī)療機構級別限制,強化醫(yī)生自身醫(yī)療水平提升,不受醫(yī)生級別限制,保證行使最基本的各級醫(yī)師醫(yī)療水準,更可以做級別水準之上的好之又好。在子癇前期病因相關分類之上,要做好醫(yī)院間及醫(yī)院內的多學科處置能力的提升,不要僅滿足做個好的婦產(chǎn)科醫(yī)生,還要有足夠內科疾病處理能力,還要保證產(chǎn)前保健優(yōu)質性。
05結語
一種臨床現(xiàn)象會引出一個問題,會引出一個意識或一種思想;一種臨床輿論、一種臨床意識或一種臨床思想會引出一場探索或一場革命;一場革命實踐會牽動一場勝利,會推動一次邁進。以往陳舊的診治概念會是束縛創(chuàng)新性診療理念的繩索;只有沖破框架性概念的束縛才可達診治理念的革命和創(chuàng)新;有創(chuàng)新性理念就能沖出那些歷史性或階段性框架的束縛或約束,即便那些歷史性或階段性框架曾經(jīng)發(fā)揮過歷史性的支撐作用或光輝?,F(xiàn)今,認識了子癇前期多因素-多機制-多通路綜合征致病特點,感受了以往診療框架概念與診療創(chuàng)新理念的碰撞,那么,時代的責任,就是開創(chuàng)子癇前期病因關聯(lián)的再分類和病因關聯(lián)的精準診療理念,拓展別有洞天之子癇前期的認知和管理之路。
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