2022年1月14日整理發(fā)布：逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的新型治療策略

2022年1月14日整理發(fā)布：在全球范圍內(nèi)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊相關(guān)的心血管事件是主要的死亡原因之一。在過(guò)去30年間，用于減少心血管事件的治療方法發(fā)展迅速。同時(shí)，冠狀動(dòng)脈成像技術(shù)也逐步改進(jìn)，可評(píng)估斑塊的體積和成分。斑塊進(jìn)展提示未來(lái)可能發(fā)生心血管事件，許多研究都縱向評(píng)估了斑塊特征隨各種治療而產(chǎn)生的變化，以證實(shí)斑塊消退、高危特征改善與心血管事件減少的關(guān)聯(lián)。

對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化患者，以往一般根據(jù)以人群為基礎(chǔ)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分來(lái)決定一級(jí)預(yù)防策略，根據(jù)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平來(lái)調(diào)整二級(jí)預(yù)防藥物。然而，如果斑塊消退和心血管事件減少的關(guān)聯(lián)有數(shù)據(jù)支持，就可以直接通過(guò)成像技術(shù)評(píng)估斑塊對(duì)治療的反應(yīng)來(lái)指導(dǎo)治療策略。

近期，發(fā)表在《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》(JACC，最新影響因子24.094)上的一篇綜述，總結(jié)了可能逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的新型治療策略，以及評(píng)估斑塊體積和成分變化的成像技術(shù)。

斑塊的形成和消退

1.動(dòng)脈粥樣硬化的形成和進(jìn)展

患者持續(xù)暴露于致病因素，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂;受損的內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高，使LDL-C得以進(jìn)入內(nèi)膜;攝取LDL-C的炎癥細(xì)胞聚集并形成泡沫細(xì)胞;血管平滑肌細(xì)胞增生導(dǎo)致纖維帽形成，最終導(dǎo)致動(dòng)脈硬化斑塊形成。斑塊的分型如圖1所示。

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圖1 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的分型

既往一般認(rèn)為急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)是由體積較小的斑塊破裂引起血管狹窄所致，但最近有數(shù)據(jù)表明，斑塊在急性事件發(fā)生的幾個(gè)月內(nèi)迅速擴(kuò)大，而斑塊進(jìn)展是斑塊破裂的前提。具有高危特征的斑塊，如薄帽纖維粥樣斑塊、低衰減斑塊和正性重塑斑塊，進(jìn)展的可能性更高。

在無(wú)斑塊進(jìn)展的患者中，冠脈事件發(fā)生率<1%;而在有斑塊進(jìn)展的患者中，12個(gè)月時(shí)的冠狀事件發(fā)生率約為15%-20%。在疾病早期識(shí)別和預(yù)防斑塊進(jìn)展，可降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

2.斑塊消退

斑塊消退可能是由斑塊脂質(zhì)和巨噬細(xì)胞減少、炎癥減輕所致。以往，斑塊消退的定義是冠狀動(dòng)脈造影測(cè)得的管腔直徑增加，但隨著斑塊成像技術(shù)的發(fā)展，新的技術(shù)可以更準(zhǔn)確地測(cè)量斑塊的體積和成分。斑塊消退的治療目標(biāo)包括減少斑塊總量和改變斑塊成分，從而降低斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)。此外，由于并非所有的斑塊都是可逆的(如鈣化斑塊)，早期識(shí)別和干預(yù)對(duì)患者十分重要。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的成像技術(shù)

目前，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的成像技術(shù)主要分為侵入性和非侵入性2類(lèi)。

1.侵入性技術(shù)

近30年來(lái)，血管內(nèi)超聲(IVUS)是主要的侵入成像技術(shù)，而且是斑塊定量檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。斑塊成分也可以通過(guò)各種后處理方法來(lái)評(píng)估，包括虛擬組織學(xué)血管內(nèi)超聲(VH-IVUS)、整合背向散射的血管內(nèi)超聲(IB-IVUS)和iMAP。VH-IVUS是斑塊消退試驗(yàn)中最常用的方法，可以區(qū)分4種組織類(lèi)型，包括纖維性、纖維脂肪性、壞死核心和致密鈣化組織。

光學(xué)相干斷層掃描(OCT)是另一種常用的侵入性成像技術(shù)，圖像分辨率明顯高于IVUS。通過(guò)OCT可以直接觀(guān)察到薄帽纖維粥樣斑塊(纖維帽直徑<65um)，有利于評(píng)估斑塊穩(wěn)定性和脂質(zhì)含量。但OCT的穿透力較弱，無(wú)法準(zhǔn)確測(cè)量斑塊的體積。

其他的侵入性技術(shù)主要包括冠狀動(dòng)脈內(nèi)近紅外光譜(NIRS)、冠狀動(dòng)脈內(nèi)激光散斑成像、拉曼光譜和熒光光譜。

2.非侵入性技術(shù)

冠狀動(dòng)脈CT血管成像(CCTA)是一種成熟的無(wú)創(chuàng)成像技術(shù)，與IVUS相關(guān)性良好。CCTA不僅可以通過(guò)準(zhǔn)確測(cè)量斑塊形態(tài)來(lái)區(qū)分非鈣化、混合和鈣化斑塊，還可以評(píng)估整個(gè)冠狀動(dòng)脈樹(shù)中的斑塊形態(tài)和累及范圍。

其他的非侵入性技術(shù)包括心臟磁共振(CMR)和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET)。CMR可以顯示血管腔和血管壁的特征，包括正性重塑;PET可以檢測(cè)炎癥和鈣化的嚴(yán)重程度。

逆轉(zhuǎn)斑塊的治療策略

逆轉(zhuǎn)斑塊的治療策略主要包括調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)和生活方式，以及藥物治療。

1.調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)和生活方式

過(guò)度的熱量攝入和特定的飲食結(jié)構(gòu)對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)有顯著影響。然而，研究顯示，單一的飲食干預(yù)在斑塊消退方面的作用有限。

運(yùn)動(dòng)是心血管事件一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中的有效干預(yù)措施。一項(xiàng)事后分析顯示，運(yùn)動(dòng)量較大的患者斑塊消退更明顯。有橫斷面研究表明，運(yùn)動(dòng)員的鈣化斑塊比例較高，而久坐者的混合斑塊比例較高。因此，運(yùn)動(dòng)對(duì)斑塊消退有一定的益處。

吸煙是缺血事件、亞臨床動(dòng)脈硬化和冠狀動(dòng)脈鈣化的危險(xiǎn)因素，而動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)會(huì)隨戒煙時(shí)間延長(zhǎng)而降低。兩項(xiàng)橫斷面觀(guān)察性研究顯示，吸煙與較大的壞死核心體積、冠狀動(dòng)脈斑塊負(fù)擔(dān)、纖維脂肪斑塊體積，以及較小的纖維斑塊體積有關(guān)，與纖維帽厚度或鈣化程度無(wú)明顯相關(guān)性。目前仍缺乏戒煙對(duì)冠狀動(dòng)脈斑塊負(fù)擔(dān)影響的縱向研究。

目前，關(guān)于酒精對(duì)斑塊影響的數(shù)據(jù)有限。一項(xiàng)橫斷面研究表明，在接受股動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的患者中，酒精攝入量與脂質(zhì)核心體積和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)程度呈負(fù)相關(guān)。兩項(xiàng)橫斷面研究顯示，酒精攝入量與CT評(píng)估的冠狀動(dòng)脈鈣化呈負(fù)相關(guān)。目前仍然缺乏縱向研究和冠狀動(dòng)脈斑塊體積成像的相關(guān)研究。

2.藥物治療

(1)他汀類(lèi)藥物

自20世紀(jì)90年代初以來(lái)，大量研究表明，在有心血管危險(xiǎn)因素或已患心血管疾病的患者中，他汀類(lèi)藥物是主要的降脂治療，可使LDL-C水平降低約30%-50%。由于缺血事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低與LDL-C水平的降低程度相關(guān)，因此，LDL-C水平是檢測(cè)治療反應(yīng)的常用指標(biāo)。

許多研究表明，他汀類(lèi)藥物可以逆轉(zhuǎn)斑塊，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總體積(TAV)減少0%-20%，而對(duì)照組的斑塊體積增加約10%。其中，大多數(shù)研究使用IVUS來(lái)評(píng)估斑塊負(fù)擔(dān)的變化，少數(shù)研究使用CCTA進(jìn)行評(píng)估;一些研究使用VH-IVUS、IB-IVUS、OCT、NIRS或FDG-PET來(lái)評(píng)估斑塊成分。此外，他汀類(lèi)藥物可增加纖維斑塊和鈣化斑塊的體積，減少低衰減斑塊、纖維脂肪斑塊和壞死核心的體積。

所有比較高強(qiáng)度與低強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物的隨機(jī)試驗(yàn)都使用了IVUS來(lái)評(píng)估斑塊體積，研究結(jié)果均顯示，高強(qiáng)度他汀組發(fā)生了斑塊消退。其中3項(xiàng)研究(包括REVERSAL、SATURN、JAPAN-ACS研究)表明，與對(duì)照組相比，高強(qiáng)度他汀組的斑塊消退明顯增多;STABLE研究則顯示，低強(qiáng)度他汀組的斑塊消退更明顯;而其他研究顯示，但高強(qiáng)度和低強(qiáng)度他汀組之間沒(méi)有明顯的差異。

(2)依折麥布

6項(xiàng)使用IVUS的隨機(jī)試驗(yàn)表明，在最佳藥物治療(OMT)的基礎(chǔ)上，依折麥布可以逆轉(zhuǎn)斑塊。HEAVEN、ZEUS、PRECISE-IVUS、OCTIVUS和ZIPANGU等大型研究均顯示，與單一OMT組相比，依折麥布+OMT組的斑塊消退在數(shù)值上更大，但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)使用IVUS評(píng)估斑塊成分的研究顯示，依折麥布組的脂質(zhì)斑塊體積增加，纖維斑塊和鈣化斑塊體積減少。雖然有充分的證據(jù)支持使用依折麥布來(lái)降低LDL-C和主要不良心血管事件(MACE)，但依折麥布在逆轉(zhuǎn)斑塊方面的益處較小。

(3)PCSK9抑制劑

FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES研究顯示，在使用大劑量他汀的基礎(chǔ)上，加用PCSK9抑制劑能進(jìn)一步降低LDL-C水平達(dá)60%左右，進(jìn)一步減少主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。使用IVUS評(píng)估斑塊體積的GLAGOV研究顯示，與單一OMT相比，依洛尤單抗(Evolocumab)組的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總體積減少更明顯。ODYSSEY J-IVUS研究顯示，與單一OMT相比，阿利西尤單抗(Alirocumab)組的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總體積減少更明顯。ALTAIR研究顯示，與瑞舒伐他汀相比，阿利西尤單抗聯(lián)合瑞舒伐他汀降低LDL-C的效果更顯著，并且可降低薄帽纖維粥樣斑塊的不穩(wěn)定性。

(4)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑

膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑可防止膽固醇從高密度脂蛋白(HDL)轉(zhuǎn)移到低密度脂蛋白，從而降低LDL-C水平。有兩項(xiàng)研究評(píng)估了CETP抑制劑對(duì)斑塊體積的影響。一項(xiàng)研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，Torcetrapib組的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總體積減少更明顯，但斑塊體積百分比未見(jiàn)減少。在一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)Dalcetrapib有改善臨床結(jié)局的作用。在最近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，Anacetrapib顯示出了治療前景，但其對(duì)斑塊消退的影響還有待評(píng)估。

(5)二十碳五烯酸

二十碳五烯酸(EPA)是一種ω-3脂肪酸，可穩(wěn)定內(nèi)皮功能，是近年來(lái)受到關(guān)注的新型干預(yù)策略。關(guān)于EPA對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總體積的影響的數(shù)據(jù)并不一致，CHERRY研究顯示，接受EPA治療的患者斑塊消退更明顯;其他兩項(xiàng)RCTs顯示，EPA治療組和對(duì)照組沒(méi)有明顯差異。

(6)降低脂蛋白(a)和甘油三酯的藥物

觀(guān)察性研究顯示，脂蛋白(a)水平與斑塊體積和高危特征相關(guān)，但缺乏評(píng)估降低脂蛋白(a)的藥物對(duì)斑塊體積和成分的影響的研究。暫未發(fā)現(xiàn)評(píng)估降低甘油三酯的藥物對(duì)斑塊體積和成分的影響的數(shù)據(jù)，目前，一項(xiàng)使用IVUS的相關(guān)RCT正在進(jìn)行中。

(7)降壓藥

一些使用的IVUS研究評(píng)估了降壓藥對(duì)斑塊體積的影響，除一項(xiàng)研究以外，其他研究均顯示降壓藥沒(méi)有使斑塊消退的作用。

(8)秋水仙堿

一項(xiàng)使用CCTA的非隨機(jī)研究顯示，與OMT組相比，秋水仙堿可使低衰減斑塊體積和非鈣化斑塊體積明顯減少，但兩組的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總體積減少相似。秋水仙堿對(duì)斑塊成分和斑塊消退的影響，還需要進(jìn)一步研究的證實(shí)。

(9)抗凝藥

一些研究評(píng)估了直接口服抗凝藥(DOACs)和華法林對(duì)斑塊進(jìn)展的影響，結(jié)果顯示，華法林可引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總體積、低衰減斑塊體積增加;而DOACs可減少斑塊負(fù)擔(dān)。而一項(xiàng)事后分析表明，華法林僅增加了冠狀動(dòng)脈鈣化，而不增加斑塊體積。由于這些研究都是小型隊(duì)列研究或觀(guān)察性研究，因此很難從這些存在矛盾的試驗(yàn)結(jié)果中得出確切的結(jié)論。

(10)口服降糖藥物

有數(shù)據(jù)表明，在糖尿病患者中，噻唑烷二酮類(lèi)藥物可促進(jìn)斑塊消退。兩項(xiàng)RCTs表明，與安慰劑相比，使用吡格列酮治療的患者斑塊消退更多。一項(xiàng)使用IVUS的RCT顯示，與格列吡嗪相比，使用羅格列酮的患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總體積減少更多。目前仍然缺乏關(guān)于SGLT2i的相關(guān)數(shù)據(jù)，這可能是進(jìn)一步研究的重點(diǎn)。

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