2022年1月12日整理發(fā)布：對肥胖治療策略的探索

2022年1月12日整理發(fā)布：肥胖、糖尿病、糖尿病心血管并發(fā)癥仍然是當(dāng)前全球醫(yī)療系統(tǒng)面臨的重大挑戰(zhàn)。

近日，心血管領(lǐng)域權(quán)威期刊European Heart Journal(IF：29.983)刊文對2021年度有關(guān)“糖尿病”、“代謝紊亂”、“心血管”的研究進(jìn)展/指南更新進(jìn)行了回顧和梳理，關(guān)鍵詞/核心內(nèi)容包括“肥胖、胰高血糖素樣肽1受體激動劑(GLP-1RA)、鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT-2i)、心血管疾病分級預(yù)防建議(包含2型糖尿病)“等。

對肥胖治療策略的探索

肥胖，一種易反彈的慢性疾病，已成為全球公共衛(wèi)生共同面臨的挑戰(zhàn)。減肥，通過生活方式干預(yù)往往難以維持;通過手術(shù)，要考慮其侵入性質(zhì);通過減肥藥物，有研究觀察到了心血管(CV)方面副作用。

糖尿病和肥胖“相輔相成”，二者世界范圍內(nèi)同步持續(xù)增長的患病率，引起了人們廣泛關(guān)注并對應(yīng)對方案進(jìn)行了探索，如NDPS和STEP 1研究。

?NDPS試驗(yàn)：平均隨訪24.7個月，證實(shí)通過“體力活動+減少總脂肪和飽和脂肪攝入量”來實(shí)現(xiàn)減肥的這一低成本初級保健計劃，可幾乎將糖尿病前期患者患T2D風(fēng)險降低了一半，改善至少持續(xù)2年，每11名參與者中，就有1人預(yù)防了T2D的發(fā)生。

?STEP系列研究：STEP1連同STEP 2、3、4試驗(yàn)結(jié)果，證實(shí)了胰高血糖素樣肽1受體激動劑(GLP-1RA)司美格魯肽在肥胖/超重成年人減重方面的顯著獲益，也是近20年來的首次。司美格魯肽組約超過一半的人體重至少降低15%，盡管試驗(yàn)持續(xù)時間相對較短且缺乏減肥手術(shù)作為對照，但至少在一些超重病例中，我們現(xiàn)在可能具備了一種可以與減重手術(shù)相匹敵的醫(yī)療選擇。

對心血管方面作用的探索：GLP-1受體激動劑

GLP-1 RA的CV獲益——可減少T2D患者主要心血管事件——已經(jīng)多項(xiàng)大型心血管結(jié)局試驗(yàn)(CVOT)證實(shí)，但目前尚不清楚GLP-1 RA對于“合并心血管疾病”和“合并多種心血管危險因素”這兩類人群的獲益如何。

Marsico等人發(fā)表了一項(xiàng)納入7項(xiàng)大型GLP-1 RA試驗(yàn)的meta分析，表明這些藥物可顯著降低主要不良心血管事件(MACE)、CV和總死亡率、卒中和心力衰竭住院(HHF)發(fā)生率。不過，T2D患者心肌梗死(MI)減少的趨勢不明顯。其中，3P-MACE事件減少了12%，預(yù)防一次事件所需的治療次數(shù)(NNT)為73次;預(yù)防一次死亡所需的NNT為118次;預(yù)防一例因心力衰竭入院的NNT為300。研究表明，與SGLT2i相比，GLP-1RA帶來的相關(guān)獲益主要由動脈硬化相關(guān)事件的減少所驅(qū)動。上述試驗(yàn)中有五項(xiàng)納入了“已確診心血管疾病”和“伴有心血管疾病危險因素”的患者，這兩組之間3P-MACE無明顯差異，證實(shí)了GLP-1 RA對CVD高風(fēng)險患者同樣有益。

上述數(shù)據(jù)支持2019年ESC指南做出的相關(guān)推薦：推薦GLP-1 RA用于治療“T2D合并CVD”以及“T2D合并多風(fēng)險因素”患者，其可帶來CV獲益。

另一種在CV領(lǐng)域引起關(guān)注的GLP-1RA是Efpeglenatide，類似于其他GLP-1 RA，在AMPLITUDE-O試驗(yàn)中，Efpeglenatide顯示出可降低T2D患者的CV事件風(fēng)險的作用，并且顯著降低了復(fù)合腎臟結(jié)局的發(fā)生率(新發(fā)大量白蛋白尿、尿白蛋白/肌酐比值較基線增加≥30%、eGFR持續(xù)下降≥40%、腎臟替代治療或持續(xù)性eGFR<15mL/min/1.73m^2)。

重要的是，Efpeglenatide的心腎益處獨(dú)立于基線SGLT2i的使用和eGFR水平，為GLP-1RA+SGLT2i的聯(lián)合治療提供了依據(jù)。

對心血管方面作用的探索：SGLT-2抑制劑

2021是SGLT2i經(jīng)歷的重要一年。

VERTIS CV研究評估了Ertugliflozin對CV和腎臟預(yù)后的長期影響。該CV安全性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在T2D合并ASCVD患者中，相比安慰劑，5或15 mg Ertugliflozin主要研究目標(biāo)——第一次重大不良心血管事件發(fā)生的時間、心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的復(fù)合終點(diǎn)——實(shí)現(xiàn)非劣性(HR 0.97，非劣效性P<0.001)。

由于VERTIS CV招募了大量伴有HF病史和已知試驗(yàn)前射血分?jǐn)?shù)的參與者，研究者就多項(xiàng)HF相關(guān)預(yù)先指定結(jié)果進(jìn)行了組間分析。結(jié)果表明，相比于安慰劑，Ertugliflozin組減少了首次和總體HHF事件，首次HHF事件獲益獨(dú)立于HF病史、射血分?jǐn)?shù)降低≤45%或射血分?jǐn)?shù)保留>45%。

在大多數(shù)基線亞組中，Ertugliflozin帶來的“延遲第一次HHF發(fā)生時間”的獲益是一致的，并且在以下三個亞組人群中觀察到了更大益處：eGFR<60 mL/min/1.73 m^2、蛋白尿和使用利尿劑。

就“SGLT2抑制相關(guān)HF獲益”，其他研究也提供了令人信服的證據(jù)。

SOLOIST試驗(yàn)評估了SGLT1/2抑制劑Sotagliflozin在糖尿病合并急性失代償心力衰竭患者中的作用。研究表明，患者病情穩(wěn)定后，院內(nèi)使用SGLT2i是安全的，這對于患者能夠更好地堅持治療具有意義。更重要的是，總CV死亡、HHF和緊急心力衰竭就診人數(shù)顯著減少[HR 0.67，相對風(fēng)險降低(RRR)33%，絕對風(fēng)險降低(ARR)25例/100患者年，P=0.0009]。這種獲益在很早的時候就顯現(xiàn)出來，在28天時具有統(tǒng)計學(xué)意義。在沒有禁忌證的前提下，SOLOIST數(shù)據(jù)為糖尿病合并心力衰竭患者出院前開始SGLT2i治療提供了有力支持。

SOLOIST試驗(yàn)的另一項(xiàng)分析評估了以患者為中心的重要指標(biāo)——出院后生存天數(shù)(DAOH)，表明DAOH具有顯著改善，包括存活天數(shù)得到了顯著增加。且用于衡量患者感受的《堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷評分》，Sotagliflozin組明顯優(yōu)于安慰劑。未來的試驗(yàn)將越來越多地納入以患者為中心的結(jié)果。

SCORED試驗(yàn)在糖尿病合并慢性腎病患者中，對Sotagliflozin與安慰劑進(jìn)行了比較。研究發(fā)現(xiàn)，藥物組心血管疾病總死亡率、心力衰竭住院率和緊急心力衰竭就診率顯著降低(HR 0.74，RRR 26%，ARR 1.9/100患者年，P=0.0004)。該試驗(yàn)將SGLT2i的益處擴(kuò)展到所有蛋白尿水平的糖尿病患者(包括微量蛋白尿)。值得注意的是，心血管死亡、心肌梗死和卒中的總?cè)藬?shù)也顯著減少(先前的SGLT2i試驗(yàn)在減少心肌梗死方面的結(jié)果并不一致，而且之前沒有一項(xiàng)試驗(yàn)顯示卒中事件顯著減少)。

在SCORED研究中，藥物帶來的缺血相關(guān)終點(diǎn)的顯著益處，是否要?dú)w因于“對SGLT1的抑制作用超過了對SGLT2的抑制”作用?這點(diǎn)還需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)科學(xué)研究。

盡管腎臟疾病狀況對心血管預(yù)后具有重要意義，但在心內(nèi)科實(shí)踐中，T2D患者很少根據(jù)腎臟參數(shù)進(jìn)行風(fēng)險分層，而這些參數(shù)并不存在于常用的心血管風(fēng)險預(yù)測方案中。而VERTIS CV中預(yù)先指定的探索性分析結(jié)果突出了在T2D患者中通過UACR和腎功能水平對腎臟疾病風(fēng)險分層來預(yù)測CV風(fēng)險和對SGLT2i的假設(shè)反應(yīng)的潛在價值。

最近有學(xué)者對6項(xiàng)結(jié)果試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，評估了SGLT2i類藥物的總體CV和腎臟結(jié)果，結(jié)果提示最大益處是HHF風(fēng)險和腎臟疾病進(jìn)展的降低，其中HHF風(fēng)險的降低是整個試驗(yàn)中最為一致的觀察結(jié)果。

有學(xué)者針對射血分?jǐn)?shù)降低(HFrEF)的心力衰竭患者進(jìn)行了專門的HF相關(guān)試驗(yàn)。DAPA-HF和EMPEROR-Reduced明確證實(shí)了SGLT2i對HFrEF的益處。有學(xué)者將糖尿病患者和非糖尿病患者分層，對DAPA-HF數(shù)據(jù)進(jìn)行了深入分析，觀察到了一致性益處(非糖尿病患者的HR為0.73，糖尿病患者HR為0.75;相互作用的P值=0.80)，安全性均良好。

另一項(xiàng)對EMPEROR-Reduced的亞組分析評估了Empagliflozin對CV和腎臟終點(diǎn)的有益作用在糖尿病患者和非糖尿病患者之間是否存在差異。表明，于HFrEF患者中帶來的CV和腎臟獲益與基線糖尿病狀態(tài)無關(guān)，并且在所有HbA1c水平下均存在。先前，一些醫(yī)生非常擔(dān)心給非糖尿病患者處方SGLT2i，但事實(shí)上，低血糖和糖尿病酮癥酸中毒的風(fēng)險很低。

Brown等人進(jìn)行了一項(xiàng)非常有趣的臨床研究，評估達(dá)格列凈是否可以逆轉(zhuǎn)T2D患者的左心室肥厚。在這項(xiàng)隨機(jī)研究中，與安慰劑相比，達(dá)格列凈治療66例T2D患者12個月后，心臟MRI評估顯示，達(dá)格列凈顯著降低了左心室質(zhì)量(LVM)。LVM的降低伴隨著收縮壓、體重、內(nèi)臟和皮下脂肪組織、胰島素抵抗以及hsCRP的降低。

最近的兩份報告提供了關(guān)于SGLT2抑制的進(jìn)一步見解。

在SUGAR-DM-HF中，恩格列凈可顯著降低射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭合并T2D或糖尿病前期患者的左心室容積。這些觀察結(jié)果與來自不同患者類型的類似研究的結(jié)果一致，這些研究指出逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)是在EMPEROR-Reduced和DAPA-HF試驗(yàn)中觀察到的SGLT2抑制劑介導(dǎo)的HHF減少的根源。

EMPERIAL試驗(yàn)評估了Empagliflozin對患有和不患有T2D的HFrEF和HFpEF患者的運(yùn)動能力和患者報告結(jié)果的影響。312名HFrEF患者和315名HFpEF患者被隨機(jī)分為10mg恩格列凈組或安慰劑組，為期12周，主要終點(diǎn)為第12周時6分鐘步行測試距離的變化。

在本試驗(yàn)中，兩個患者群體的主要結(jié)果均為中性。然而，對于KCCQ-TSS應(yīng)答率、充血評分和利尿劑使用的探索性預(yù)先指定分析表明，SGLT2i治療患者得到獲益，從而產(chǎn)生了SGLT2i治療可能對這些因素產(chǎn)生影響的假設(shè)。有趣的是，最近來自DAPA-HF和DELESS的分析表明，經(jīng)KCCQ評估，經(jīng)SGLT2i治療患者的健康狀況有所改善。

EMPEROR-PRESERVED試驗(yàn)納入糖尿病和非糖尿病HFpEF患者進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)CV死亡或HHF都實(shí)現(xiàn)了顯著減少(HR 0.79，RRR 21%，ARR 3.3%，P<0.001)。該試驗(yàn)證實(shí)了SOLOIST和Score的研究結(jié)果，在HFpEF患者亞組中，每一項(xiàng)研究都顯示出顯著的益處。EMPEROR-PRESERVED通過證明對非糖尿病患者也有好處，進(jìn)一步擴(kuò)大了這些發(fā)現(xiàn)。

CANVAS試驗(yàn)中，卡格列凈的截肢風(fēng)險幾乎增加了一倍，這令人不安，盡管在卡格列凈的CREDENCE試驗(yàn)達(dá)格列凈、恩格列凈和Ertugliflozin的結(jié)果試驗(yàn)中沒有這一信號，但對SGLT2抑制和截肢風(fēng)險增加的擔(dān)憂仍然存在。據(jù)推測，在CANVAS之后報道的SGLT2抑制劑試驗(yàn)中，截肢風(fēng)險并未增加，因?yàn)檠芯咳藛T被要求更多地關(guān)注下肢護(hù)理。

Paul等人利用美國300多萬T2D患者的真實(shí)數(shù)據(jù)，提供了令人放心的數(shù)據(jù)，證明使用SGLT2抑制劑進(jìn)行下肢截肢的風(fēng)險不高于使用其他抗高血糖藥物的風(fēng)險。

事實(shí)上，“外周動脈疾病史”是最有可能導(dǎo)致截肢的因素，這強(qiáng)調(diào)了及時優(yōu)化T2D管理的重要性，以避免外周動脈疾病的發(fā)生和發(fā)展。

《2021 ESC心血管疾病預(yù)防臨床實(shí)踐指南》更新

《2021 ESC心血管疾病預(yù)防臨床實(shí)踐指南》建議分別針對基本健康人群、合并ASCVD患者、合并2型糖尿病患者，在風(fēng)險分層和治療選擇上采取“分步法”的管理策略：

?第一步：指的是適用于所有受試者的建議;

?第二步：提出針對“10年CV風(fēng)險、終身CV風(fēng)險、治療效益、共病以及患者偏好”的強(qiáng)化預(yù)防和治療目標(biāo)(圖1)。

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注：ASCVD動脈粥樣硬化性心血管疾病;CKD慢性腎臟病;DN糖尿病;FH家族性高膽固醇血癥;TOD，靶器官損傷

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